Profilassi di Rash & Diarrea Con Capivasertib (SAFE-CAP)

Criteri di inclusione:

1. Capacità di fornire un consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo dello studio clinico.
2. Fornitura di un ICF scritto, firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica obbligatoria dello studio, campionamento e analisi.
3. I partecipanti devono avere un'età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.

4. Donne adulte, in pre- e/o post-menopausa, e uomini adulti:

   - Le donne in pre-menopausa (e peri-menopausa, cioè quelle che non soddisfano i criteri per la post-menopausa definiti di seguito) possono essere arruolate se disposte a essere trattate con un agonista del LHRH. I partecipanti devono aver iniziato il trattamento concomitante con agonista del LHRH almeno quattro settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 e devono essere disposti a continuarlo per tutta la durata dello studio.

   Le donne in post-menopausa sono definite come:

   • Età ≥60 anni, OPPURE
   • Età <60 anni e amenorrea per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni/chemioterapia/soppressione ovarica/tamoxifene o simili. Questi partecipanti dovrebbero anche avere livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante (FSH) confermati come entro l'intervallo di riferimento standard di laboratorio per le femmine in post-menopausa, OPPURE
   • Ovariectomia bilaterale irreversibile documentata.
5. Malattia metastatica o localmente avanzata con evidenza radiologica o oggettiva di recidiva o progressione; la malattia localmente avanzata non deve essere suscettibile di resezione con intento curativo.
6. Partecipanti con carcinoma mammario metastatico con una o più alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN, confermate da test locali o centrali su tessuto tumorale e/o DNA tumorale circolante (ctDNA).
7. Partecipanti idonei al trattamento con capivasertib e fulvestrant per carcinoma mammario metastatico.
8. Stato di performance ECOG 0 o 1 senza peggioramento nelle precedenti 2 settimane e aspettativa di vita ≥12 settimane.
9. Parametri ematologici, della coagulazione, epatici e renali adeguati.
10. I partecipanti devono essere in grado di deglutire e trattenere il farmaco orale.

11. I partecipanti devono aderire ai seguenti requisiti riproduttivi e contraccettivi:

    a. Per i partecipanti con potenziale riproduttivo (POCBP): i. Partecipante con potenziale riproduttivo è definito come un individuo in pre-menopausa e capace di rimanere incinta, inclusi quelli che usano contraccettivi, quelli single o quelli con partner che hanno subito una vasectomia.

ii. I partecipanti non devono essere in gravidanza o allattamento. iii. Un test di gravidanza sierico negativo deve essere ottenuto allo screening entro 72 ore prima della prima dose del trattamento dello studio, e i partecipanti devono accettare ulteriori test di gravidanza durante lo studio, se richiesto.

iv. I partecipanti devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace combinato con un metodo di barriera durante il trattamento dello studio e per 1 anno dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.

v. I partecipanti non devono donare o congelare ovociti per uso futuro legato alla riproduzione assistita durante il trattamento dello studio e per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.

b. Per i partecipanti con partner con potenziale riproduttivo: i. Se un partecipante ha un partner che potrebbe rimanere incinta, quel partner deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace combinato con un metodo di barriera mentre il partecipante è in trattamento dello studio e per 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco dello studio, a meno che il partecipante non sia vasectomizzato.

ii. I partecipanti non devono donare o congelare spermatozoi per uso futuro legato alla riproduzione assistita durante il trattamento dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.

c. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono: i. Contraccettivi ormonali combinati (estrogeni e progestinici) che inibiscono l'ovulazione (orali, intravaginali o transdermici).

ii. Contraccettivi ormonali solo progestinici che inibiscono l'ovulazione (orali, iniettabili o impiantabili).

iii. Dispositivo intrauterino (IUD). iv. Sistema intrauterino a rilascio ormonale. v. Occlusione tubarica bilaterale. vi. Astinenza sessuale (l'affidabilità dell'astinenza deve essere valutata considerando la durata dello studio clinico e lo stile di vita del partecipante).

vii. Partner vasectomizzato (purché il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio POCBP e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto conferma medica del successo chirurgico).

d. I metodi di barriera non sono considerati altamente efficaci e non dovrebbero essere usati da soli per soddisfare i requisiti contraccettivi dello studio. Tuttavia, possono essere utilizzati in aggiunta a un metodo altamente efficace per una protezione extra. Questi includono: i. Preservativo maschile. ii. Preservativo femminile. iii. Cappuccio cervicale. iv. Diaframma con spermicida. v. Spugna contraccettiva con spermicida

Criteri di esclusione:

1. Un carico di malattia che rende il partecipante non idoneo per la terapia endocrina secondo il miglior giudizio dello sperimentatore (ad esempio, malattia viscerale sintomatica potenzialmente pericolosa per la vita a breve termine)
2. Malignità diverse dal carcinoma mammario entro cinque anni prima dell'inizio del trattamento dello studio (eccetto per carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma endometrioide uterino in stadio I).
3. Con l'eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità non risolta da terapie precedenti superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento dello studio.
4. Anomalie note della coagulazione come diatesi emorragica, o trattamento anticoagulante che preclude iniezioni intramuscolari di fulvestrant o LHRH, se applicabile.
5. Esposizione precedente a qualsiasi chemioterapia o agenti antitumorali diversi da quelli specificati nel protocollo (ad esempio terapia ormonale come agonisti del LHRH) senza un adeguato periodo di washout prima della randomizzazione/arruolamento, ad esempio, randomizzazione entro 3 emivite di un agente antitumorale a piccola molecola, o entro 4 settimane per qualsiasi agente antitumorale basato su anticorpi.
6. Uso concomitante di prodotti erboristici o naturali intesi come trattamento o profilassi per qualsiasi tipo di cancro.
7. Radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio
8. Procedura chirurgica maggiore (escluso il posizionamento di accesso vascolare) o trauma significativo entro 4 settimane dalla prima dose dell'intervento dello studio o necessità anticipata di chirurgia maggiore durante lo studio.
9. Forti inibitori del CYP3A4 o induttori forti/moderati del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose di capivasertib (3 settimane per l'erba di San Giovanni), Nota che potrebbe essere richiesto un adeguato washout o riduzione della dose per alcuni substrati del CYP3A con una finestra terapeutica stretta prima di iniziare la somministrazione di capivasertib.
10. Qualsiasi farmaco concomitante che possa interferire con la sicurezza e l'efficacia di fulvestrant, cetirizina e loperamide basandosi sulle informazioni prescrittive di fulvestrant, cetirizina e loperamide e sulle linee guida cliniche locali.

11. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio definite da uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Partecipanti con diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 che richiedono trattamento insulinico.
    2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
12. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatiche, trattate e stabili e non richiedano steroidi entro quattro settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.
13. Metastasi leptomeningee.

14. Riserva midollare o funzione d'organo inadeguata come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

    1. Conteggio assoluto dei neutrofili <1,5 × 10^9/L.
    2. Conteggio piastrinico <100 × 10^9/L.
    3. Emoglobina <9 g/dL (<5,59 mmol/L). NOTA: qualsiasi trasfusione di sangue deve essere >14 giorni prima della determinazione di un'emoglobina ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L).
    4. Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 volte il limite superiore del normale (ULN) se non ci sono metastasi epatiche dimostrabili o >5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
    5. Bilirubina totale >1,5 × ULN (i partecipanti con sindrome di Gilbert confermata possono essere inclusi nello studio).
    6. Creatinina >1,5 × ULN con clearance della creatinina <50 mL/min (misurata o calcolata con l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 × ULN.
15. Come giudicato dallo sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione non controllata, o infezione attiva comprese epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I partecipanti con HIV controllato (carica virale non rilevabile) con terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) sono idonei a partecipare. Lo screening per condizioni croniche non è richiesto.
16. Trattamento precedente con inibitori di AKT o PI3K.
17. Storia di disturbi cutanei o gastrointestinali che, a giudizio dello sperimentatore, danno un sospetto ragionevole di una malattia o condizione che controindica l'uso di capivasertib.
18. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di capivasertib, fulvestrant e agonisti del LHRH (se applicabile, cioè agonista del LHRH concomitante richiesto in questo studio) o farmaci con una struttura chimica o classe simile a capivasertib, fulvestrant o agonisti del LHRH (se applicabile, cioè agonista del LHRH concomitante richiesto in questo studio).
19. Storia di intolleranza a cetirizina o loperamide.
20. Nausea e vomito refrattari, sindrome da malassorbimento, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa, o altre condizioni che precluderebbero un adeguato assorbimento di capivasertib.
21. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto trattamento steroideo, o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
22. Evidenza di demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che impedirebbe la comprensione o la fornitura del consenso informato.