Forebygging av utslett & diaré med Capivasertib (SAFE-CAP)

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer å følge kravene og restriksjonene oppført i informert samtykkeskjemaet (ICF) og i klinisk studieforskningsprotokoll.
2. Innlevering av signert og datert, skriftlig ICF før eventuelle obligatoriske studie-spesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
3. Deltakere må være ≥18 år på tidspunktet for signering av ICF.

4. Voksne kvinner, pre- og/eller postmenopausale, og voksne menn:

   - Premenopausale (og perimenopausale, dvs. de som ikke oppfyller kriteriene for postmenopausale definert nedenfor) kvinner kan inkluderes hvis de er tilbøyelige til behandling med en LHRH-agonist. Deltakere skal ha påbegynt samtidig behandling med LHRH-agonist minst fire uker før syklus 1, dag 1 og må være villige til å fortsette dette i hele studieperioden.

   Postmenopausale kvinner er definert som:

   • Alder ≥60 år, ELLER
   • Alder <60 år og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av all eksogen hormonbehandling/kjemoterapi/ovariell undertrykking/tamoksifen eller lignende. Disse deltakerne bør også ha serumøstradiol og follikkelstimulerende hormon (FSH)-nivåer bekreftet å være innenfor standard laboratoriereferanseområde for postmenopausale kvinner, ELLER
   • Dokumentert irreversibel bilateral ooforektomi.
5. Metastatisk eller lokalt avansert sykdom med radiologisk eller objektivt bevis på tilbakefall eller progresjon; lokalt avansert sykdom må ikke være egnet for reseksjon med kurativ intensjon.
6. Deltakere med metastatisk brystkreft med en eller flere PIK3CA/AKT1/PTEN-forandringer, bekreftet av lokal eller sentral testing av vev fra svulst og/eller sirkulerende tumor-DNA (ctDNA).
7. Deltakere som er kvalifisert for behandling med capivasertib og fulvestrant for metastatisk brystkreft.
8. ECOG ytelsesstatus 0 eller 1 uten forverring de siste 2 ukene og forventet levealder på ≥12 uker.
9. Tilstrekkelige hematologiske, koagulasjons-, lever- og nyreparametere.
10. Deltakere må være i stand til å svelge og beholde oral medisin.

11. Deltakere må følge følgende reproduktive og prevensjonskrav:

    a. For deltakere med barnepotensial (POCBP): i. Deltaker med barnepotensial er definert som en person som er premenopausal og i stand til å bli gravid, inkludert de som bruker prevensjon, de som er singel, eller de med partnere som har gjennomgått vasektomi.

ii. Deltakere må ikke være gravide eller ammende. iii. En negativ serum graviditetstest må være utført ved screening innen 72 timer før første dose av studiemedisinen, og deltakere må samtykke til ytterligere graviditetstester gjennom studien, hvis nødvendig.

iv. Deltakere må bruke minst en svært effektiv prevensjonsmetode kombinert med en barrieremetode mens de er under studiemedisin og i 1 år etter siste dose av studiemedisinen.

v. Deltakere må ikke donere eller fryse egg for fremtidig bruk knyttet til assistert reproduksjon mens de er under studiemedisin og i 1 måned etter siste dose av studiemedisinen.

b. For deltakere med partnere med barnepotensial: i. Hvis en deltaker har en partner som kan bli gravid, må den partneren bruke en svært effektiv prevensjonsmetode kombinert med en barrieremetode mens deltakeren er under studiemedisin og i 16 uker etter siste dose av studiemedisinen, med mindre deltakeren er vasektomisert.

ii. Deltakere må ikke donere eller fryse sæd for fremtidig bruk knyttet til assistert reproduksjon mens de er under studiemedisin og i 4 måneder etter siste dose av studiemedisinen.

c. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer: i. Kombinert hormonell prevensjon (østrogen og progestogen) som hemmer eggløsning (oral, intravaginal eller transdermal).

ii. Kun progestogen hormonell prevensjon som hemmer eggløsning (oral, injiserbar eller implanterbar).

iii. Spiral (IUD). iv. Intrauterint hormonsystem. v. Bilateral tubaokklusjon. vi. Seksuell avholdenhet (påliteligheten av avholdenhet må vurderes i forhold til studiens varighet og deltakerens livsstil).

vii. En vasektomisert partner (forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til POCBP-studiedeltakeren og at den vasektomiserte partneren har mottatt medisinsk bekreftelse på operasjonens suksess).

d. Barriere-metoder anses ikke som svært effektive og bør ikke brukes alene for å oppfylle studiens prevensjonskrav. Imidlertid kan de brukes i tillegg til en svært effektiv metode for ekstra beskyttelse. Disse inkluderer: i. Kondom for menn. ii. Kondom for kvinner. iii. Livmorhalshette. iv. Diafragma med spermiedrepende middel. v. Prevensjonssvamp med spermiedrepende middel

Eksklusjonskriterier:

1. En sykdomsbyrde som gjør deltakeren uegnet for endokrin terapi etter forskerens beste skjønn (f.eks. symptomatisk visceral sykdom som potensielt er livstruende på kort sikt)
2. Maligniteter annet enn brystkreft innen fem år før studiebehandlingsstart (unntatt passende behandlet carcinoma in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudcarcinom eller stadium I endometrioid livmorhalskreft).
3. Med unntak av hårtap, eventuelle uoppklarte toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 ved start av studiebehandling.
4. Kjente abnormiteter i koagulering som blødningsdiatese, eller behandling med antikoagulantia som forhindrer intramuskulære injeksjoner av fulvestrant eller LHRH, hvis aktuelt.
5. Tidligere eksponering for kjemoterapi eller kreftmedisiner annet enn de som er spesifisert i protokollen (f.eks. hormonell terapi som LHRH-agonister) uten passende utvaskingsperiode før randomisering/inkludering, for eksempel randomisering innen 3 halveringstider for en liten molekylær kreftmedisin, eller innen 4 uker for antistoff-baserte kreftmedisiner.
6. Samtidig bruk av urter eller naturprodukter ment som behandling eller profylakse for enhver type kreft.
7. Strålebehandling innen 2 uker før første dose av studieintervensjon
8. Stor kirurgisk prosedyre (unntatt plassering av vaskulær tilgang) eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker av første dose av studieintervensjon eller forventet behov for stor kirurgi under studien.
9. Sterke hemmer av CYP3A4 eller sterke/moderate indusere av CYP3A4 innen 2 uker før første dose av capivasertib (3 uker for johannesurt), merk at tilstrekkelig utvasking eller dosereduksjon kan være nødvendig for noen CYP3A-substrater med et smalt terapeutisk vindu før påstart av capivasertib-dosering.
10. Eventuell samtidig medisinering som kan forstyrre sikkerheten og effekten av fulvestrant, cetirizin og loperamid basert på forskrivningsinformasjonen for fulvestrant, cetirizin og loperamid og lokale kliniske retningslinjer.

11. Klinisk signifikante abnormiteter i glukosemetabolisme definert av noen av følgende:

    1. Deltakere med diabetes mellitus type 1 eller diabetes mellitus type 2 som krever insulinbehandling.
    2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
12. Ryggmargskomprensjon eller hjernemetastaser med mindre de er asymptomatiske, behandlet og stabile og ikke krever steroider innen fire uker før studiebehandlingsstart.
13. Leptomeningealmetastaser.

14. Utilstrekkelig benmargreserve eller organfunksjon demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

    1. Absolutt neutrofilantall <1,5 × 10⁹/L.
    2. Blodplateantall <100 × 10⁹/L.
    3. Hemoglobin <9 g/dL (<5,59 mmol/L). MERK: enhver blodoverføring må være >14 dager før bestemmelse av hemoglobin ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L).
    4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) >2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påvisbare levermetastaser eller >5 × ULN ved tilstedeværelse av levermetastaser.
    5. Total bilirubin >1,5 × ULN (deltakere med bekreftet Gilberts syndrom kan inkluderes i studien).
    6. Kreatinin >1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance <50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault ligning); bekreftelse av kreatininclearance kreves kun når kreatinin er >1,5 × ULN.
15. Etter forskerens skjønn, eventuelle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV). Deltakere med HIV som er kontrollert (ikke påvisbar virusmengde) med høyt aktiv antiretroviral terapi (HAART) er kvalifisert til å delta. Screening for kroniske tilstander er ikke nødvendig.
16. Tidligere behandling med AKT- eller PI3K-hemmere.
17. Historie med hud- eller gastrointestinale lidelser som etter forskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindicerer bruk av capivasertib.
18. Historie med overfølsomhet mot aktive eller inaktive hjelpestoffer i capivasertib, fulvestrant og LHRH-agonister (hvis aktuelt, dvs. samtidig LHRH-agonist kreves i denne studien) eller medisiner med lignende kjemisk struktur eller klasse som capivasertib, fulvestrant eller LHRH-agonister (hvis aktuelt, dvs. samtidig LHRH-agonist kreves i denne studien).
19. Historie med intoleranse mot cetirizin eller loperamid.
20. Refraktør kvalme og oppkast, malabsorpsjonssyndrom, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerede produktet eller tidligere betydelig tynntarmsreseksjon, eller annen tilstand som ville forhindre tilstrekkelig absorpsjon av capivasertib.
21. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikament-indusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller eventuelle bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
22. Bevis på demens, endret mental status eller enhver psykisk tilstand som ville forhindre forståelse eller givelse av informert samtykke.