Профилактика сыпи и диареи с помощью капивасертиба (SAFE-CAP)

Критерии включения:

1. Способность подписать информированное согласие, включая соблюдение требований и ограничений, указанных в форме информированного согласия (ИС) и в протоколе клинического исследования.
2. Предоставление подписанного и датированного письменного ИС до проведения любых обязательных процедур, забора образцов и анализов, специфичных для исследования.
3. Участники должны быть в возрасте ≥18 лет на момент подписания ИС.

4. Взрослые женщины, пре- и/или постменопаузальные, и взрослые мужчины:

   - Пременопаузальные (и перименопаузальные, т.е. те, которые не соответствуют критериям постменопаузы, определенным ниже) женщины могут быть включены в исследование, если они согласны на лечение агонистом ЛГРГ. Участницы должны начать сопутствующее лечение агонистом ЛГРГ не менее чем за четыре недели до 1-го дня Цикла 1 и быть готовы продолжать его в течение всего исследования.

   Постменопаузальные женщины определяются как:

   • В возрасте ≥60 лет, ИЛИ
   • В возрасте <60 лет и с аменореей в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных методов лечения/химиотерапии/подавления функции яичников/тамоксифена или аналогичных препаратов. У этих участниц также должны быть подтверждены уровни сывороточного эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в пределах стандартного лабораторного референсного диапазона для постменопаузальных женщин, ИЛИ
   • Документированная необратимая двусторонняя овариэктомия.
5. Метастатическое или местно-распространенное заболевание с рентгенологическими или объективными признаками рецидива или прогрессирования; местно-распространенное заболевание не должно быть доступно для резекции с лечебной целью.
6. Участницы с метастатическим раком молочной железы с одним или несколькими изменениями в генах PIK3CA/AKT1/PTEN, подтвержденными локальным или централизованным тестированием ткани опухоли и/или циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК).
7. Участницы, подходящие для лечения капивасертибом и фулвестрантом по поводу метастатического рака молочной железы.
8. Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1 без ухудшения за последние 2 недели и ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
9. Адекватные гематологические, коагуляционные, печеночные и почечные параметры.
10. Участники должны быть способны глотать и удерживать пероральные препараты.

11. Участники должны соблюдать следующие требования к репродукции и контрацепции:

    a. Для участников с сохраненным репродуктивным потенциалом (УСРП): i. Участник с сохраненным репродуктивным потенциалом определяется как лицо пременопаузального возраста, способное забеременеть, включая тех, кто использует контрацепцию, одиноких или тех, чьи партнеры перенесли вазэктомию.

ii. Участники не должны быть беременными или кормящими грудью. iii. Отрицательный тест на беременность по сыворотке крови должен быть получен при скрининге в течение 72 часов до первой дозы исследуемого лечения, и участники должны согласиться на дальнейшие тесты на беременность в ходе исследования, если это потребуется.

iv. Участники должны использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции в сочетании с барьерным методом во время лечения в исследовании и в течение 1 года после последней дозы исследуемого препарата.

v. Участники не должны сдавать или замораживать яйцеклетки для будущего использования, связанного со вспомогательной репродукцией, во время лечения в исследовании и в течение 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата.

b. Для участников с партнерами, имеющими сохраненный репродуктивный потенциал: i. Если у участника есть партнер, который может забеременеть, этот партнер должен использовать высокоэффективный метод контрацепции в сочетании с барьерным методом, пока участник находится на лечении в исследовании и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата, если только участник не является вазэктомированным.

ii. Участники не должны сдавать или замораживать сперму для будущего использования, связанного со вспомогательной репродукцией, во время лечения в исследовании и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

c. Высокоэффективные методы контрацепции включают: i. Комбинированную гормональную контрацепцию (эстроген и прогестаген), подавляющую овуляцию (пероральную, интравагинальную или трансдермальную).

ii. Прогестагеновую гормональную контрацепцию, подавляющую овуляцию (пероральную, инъекционную или имплантируемую).

iii. Внутриматочную спираль (ВМС). iv. Внутриматочную гормоносодержащую систему. v. Двустороннюю окклюзию маточных труб. vi. Сексуальное воздержание (надежность воздержания должна оцениваться с учетом продолжительности клинического исследования и образа жизни участника).

vii. Вазэктомированного партнера (при условии, что партнер является единственным половым партнером участника исследования УСРП и что вазэктомированный партнер получил медицинское подтверждение успешности операции).

d. Барьерные методы не считаются высокоэффективными и не должны использоваться отдельно для выполнения требований исследования по контрацепции. Однако они могут использоваться в дополнение к высокоэффективному методу для дополнительной защиты. К ним относятся: i. Мужской презерватив. ii. Женский презерватив. iii. Шеечный колпачок. iv. Диафрагма со спермицидом. v. Контрацептивная губка со спермицидом.

Критерии исключения:

1. Объем заболевания, который, по мнению исследователя, делает участника непригодным для эндокринной терапии (например, симптоматическое висцеральное заболевание, потенциально угрожающее жизни в краткосрочной перспективе).
2. Злокачественные новообразования, кроме рака молочной железы, в течение пяти лет до начала лечения в исследовании (за исключением адекватно леченного рака in situ шейки матки, немеланомного рака кожи или рака эндометрия матки I стадии).
3. За исключением алопеции, любые неразрешенные токсические эффекты от предыдущей терапии выше 1 степени по CTCAE на момент начала лечения в исследовании.
4. Известные нарушения свертываемости крови, такие как геморрагический диатез, или лечение антикоагулянтами, препятствующее внутримышечным инъекциям фулвестранта или ЛГРГ, если применимо.
5. Предыдущее воздействие любой химиотерапии или противоопухолевых агентов, кроме указанных в протоколе (например, гормональной терапии, такой как агонисты ЛГРГ), без соответствующего периода отмывки перед рандомизацией/включением, например, рандомизация в течение 3 периодов полувыведения для малых молекул противоопухолевых агентов или в течение 4 недель для любых антител-основанных противоопухолевых агентов.
6. Одновременное использование травяных или натуральных продуктов, предназначенных для лечения или профилактики любого типа рака.
7. Лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
8. Крупное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) или значительная травма в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства или ожидаемая необходимость в крупной операции в ходе исследования.
9. Сильные ингибиторы CYP3A4 или сильные/умеренные индукторы CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы капивасертиба (3 недели для зверобоя). Примечание: для некоторых субстратов CYP3A с узким терапевтическим окном перед началом приема капивасертиба может потребоваться адекватная отмывка или снижение дозы.
10. Любые сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на безопасность и эффективность фулвестранта, цетиризина и лоперамида на основе информации по назначению фулвестранта, цетиризина и лоперамида и местных клинических рекомендаций.

11. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих критериев:

    1. Участники с сахарным диабетом 1 типа или сахарным диабетом 2 типа, требующим лечения инсулином.
    2. HbA1c ≥8.0% (63.9 ммоль/моль).
12. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда они бессимптомны, пролечены и стабильны и не требуют приема стероидов в течение четырех недель до начала лечения в исследовании.
13. Лептоменингеальные метастазы.

14. Недостаточный костномозговой резерв или функция органов, продемонстрированные любым из следующих лабораторных показателей:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов <1.5 × 10⁹/л.
    2. Количество тромбоцитов <100 × 10⁹/л.
    3. Гемоглобин <9 г/дл (<5.59 ммоль/л). ПРИМЕЧАНИЕ: любое переливание крови должно быть проведено >14 дней до определения уровня гемоглобина ≥9 г/дл (≥5.59 ммоль/л).
    4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) >2.5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии демонстрируемых метастазов в печень или >5 × ВГН при наличии метастазов в печень.
    5. Общий билирубин >1.5 × ВГН (участники с подтвержденным синдромом Жильбера могут быть включены в исследование).
    6. Креатинин >1.5 × ВГН одновременно с клиренсом креатинина <50 мл/мин (измеренным или рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только при уровне креатинина >1.5 × ВГН.
15. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, или активную инфекцию, включая гепатит B, гепатит C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Участники с контролируемым ВИЧ (неопределяемая вирусная нагрузка) с помощью высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) имеют право на участие. Скрининг на хронические состояния не требуется.
16. Предыдущее лечение ингибиторами AKT или PI3K.
17. История кожных или желудочно-кишечных расстройств, которые, по мнению исследователя, дают основание подозревать заболевание или состояние, противопоказанное применению капивасертиба.
18. История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам капивасертиба, фулвестранта и агонистов ЛГРГ (если применимо, т.е. сопутствующего агониста ЛГРГ, требуемого в данном исследовании) или препаратам со сходной химической структурой или классом к капивасертибу, фулвестранту или агонистам ЛГРГ (если применимо, т.е. сопутствующего агониста ЛГРГ, требуемого в данном исследовании).
19. История непереносимости цетиризина или лоперамида.
20. Рефрактерная тошнота и рвота, синдром мальабсорбции, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность глотать препарат в форме или предыдущая значительная резекция кишечника, или другие состояния, которые могут препятствовать адекватному всасыванию капивасертиба.
21. История интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, лучевого пневмонита, потребовавшего лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
22. Признаки деменции, измененного психического состояния или любого психического состояния, которое препятствовало бы пониманию или предоставлению информированного согласия.