Prophylaxie des éruptions cutanées et de la diarrhée avec le capivasertib (SAFE-CAP)

Critères d'inclusion :

1. Capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (FCI) et dans le protocole de l'étude clinique.
2. Fourniture d'un FCI écrit, signé et daté, avant toute procédure, prélèvement et analyse spécifique obligatoire de l'étude.
3. Les participants doivent être âgés de ≥18 ans au moment de la signature du FCI.

4. Femmes adultes, pré- et/ou post-ménopausées, et hommes adultes :

   - Les femmes préménopausées (et périménopausées, c'est-à-dire celles qui ne répondent pas aux critères de post-ménopause définis ci-dessous) peuvent être incluses si elles acceptent un traitement par un agoniste de la LHRH. Les participants doivent avoir commencé le traitement concomitant par un agoniste de la LHRH au moins quatre semaines avant le cycle 1, jour 1 et doivent être disposés à le poursuivre pendant toute la durée de l'étude.

   Les femmes post-ménopausées sont définies comme :

   • Âgées de ≥60 ans, OU
   • Âgées de <60 ans et aménorrhéiques depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène/chimiothérapie/suppression ovarienne/tamoxifène ou similaire. Ces participants doivent également avoir des taux sériques d'estradiol et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) confirmés comme étant dans la plage de référence standard du laboratoire pour les femmes post-ménopausées, OU
   • Ovariectomie bilatérale irréversible documentée.
5. Maladie métastatique ou localement avancée avec preuve radiologique ou objective de récidive ou de progression ; la maladie localement avancée ne doit pas être résécable avec intention curative.
6. Participants atteints d'un cancer du sein métastatique avec une ou plusieurs altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN, confirmées par des tests locaux ou centraux de tissu tumoral et/ou d'ADN tumoral circulant (ADNtc).
7. Participants éligibles pour un traitement par capivasertib et fulvestrant pour un cancer du sein métastatique.
8. État général ECOG 0 ou 1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et espérance de vie de ≥12 semaines.
9. Paramètres hématologiques, de coagulation, hépatiques et rénaux adéquats.
10. Les participants doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments oraux.

11. Les participants doivent respecter les exigences suivantes en matière de reproduction et de contraception :

    a. Pour les participants en âge de procréer (PAP) : i. Un participant en âge de procréer est défini comme une personne préménopausée et capable de devenir enceinte, y compris celles utilisant une contraception, celles qui sont célibataires, ou celles dont les partenaires ont subi une vasectomie.

ii. Les participants ne doivent pas être enceintes ou allaiter. iii. Un test de grossesse sérique négatif doit être obtenu lors du dépistage dans les 72 heures avant la première dose du traitement de l'étude, et les participants doivent accepter de subir d'autres tests de grossesse tout au long de l'étude, si nécessaire.

iv. Les participants doivent utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace combinée à une méthode barrière pendant le traitement de l'étude et pendant 1 an après la dernière dose du médicament de l'étude.

v. Les participants ne doivent pas donner ou congeler d'ovocytes pour une utilisation future liée à la procréation médicalement assistée pendant le traitement de l'étude et pendant 1 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.

b. Pour les participants ayant des partenaires en âge de procréer : i. Si un participant a un partenaire qui pourrait devenir enceinte, ce partenaire doit utiliser une méthode de contraception hautement efficace combinée à une méthode barrière pendant que le participant suit le traitement de l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose du médicament de l'étude, sauf si le participant est vasectomisé.

ii. Les participants ne doivent pas donner ou congeler de sperme pour une utilisation future liée à la procréation médicalement assistée pendant le traitement de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.

c. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent : i. La contraception hormonale combinée (œstrogène et progestatif) qui inhibe l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique).

ii. La contraception hormonale à base de progestatif uniquement qui inhibe l'ovulation (orale, injectable ou implantable).

iii. Dispositif intra-utérin (DIU). iv. Système intra-utérin à libération hormonale. v. Occlusion tubaire bilatérale. vi. Abstinence sexuelle (la fiabilité de l'abstinence doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie du participant).

vii. Un partenaire vasectomisé (à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du participant PAP de l'étude et que le partenaire vasectomisé ait reçu une confirmation médicale du succès de l'intervention).

d. Les méthodes barrières ne sont pas considérées comme hautement efficaces et ne doivent pas être utilisées seules pour répondre aux exigences contraceptives de l'étude. Cependant, elles peuvent être utilisées en plus d'une méthode hautement efficace pour une protection supplémentaire. Celles-ci comprennent : i. Préservatif masculin. ii. Préservatif féminin. iii. Cape cervicale. iv. Diaphragme avec spermicide. v. Éponge contraceptive avec spermicide

Critères d'exclusion :

1. Une charge tumorale qui rend le participant inéligible pour une hormonothérapie selon le jugement de l'investigateur (par exemple, une maladie viscérale symptomatique potentiellement mortelle à court terme).
2. Malignités autres que le cancer du sein dans les cinq ans précédant le début du traitement de l'étude (sauf pour un carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière appropriée, un carcinome cutané non mélanome ou un cancer de l'endomètre de stade I).
3. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 du CTCAE au moment du début du traitement de l'étude.
4. Anomalies connues de la coagulation telles qu'une diathèse hémorragique, ou un traitement par anticoagulants empêchant les injections intramusculaires de fulvestrant ou de LHRH, le cas échéant.
5. Exposition antérieure à toute chimiothérapie ou agent anticancéreux autre que ceux spécifiés dans le protocole (par exemple, hormonothérapie telle que les agonistes de la LHRH) sans période de sevrage appropriée avant la randomisation/l'inclusion, par exemple, randomisation dans les 3 demi-vies d'un agent anticancéreux à petite molécule, ou dans les 4 semaines pour tout agent anticancéreux à base d'anticorps.
6. Utilisation concomitante de produits à base de plantes ou naturels destinés au traitement ou à la prophylaxie de tout type de cancer.
7. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
8. Intervention chirurgicale majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) ou traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude ou besoin anticipé d'une chirurgie majeure pendant l'étude.
9. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou inducteurs puissants/modérés du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose de capivasertib (3 semaines pour le millepertuis). Notez qu'un sevrage adéquat ou une réduction de dose peut être nécessaire pour certains substrats du CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite avant d'initier le traitement par capivasertib.
10. Tout médicament concomitant pouvant interférer avec la sécurité et l'efficacité du fulvestrant, de la cétirizine et du lopéramide, sur la base des informations de prescription du fulvestrant, de la cétirizine et du lopéramide et des directives cliniques locales.

11. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose définies par l'un des éléments suivants :

    1. Participants atteints de diabète de type 1 ou de diabète de type 2 nécessitant un traitement par insuline.
    2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
12. Compression médullaire ou métastases cérébrales, sauf si elles sont asymptomatiques, traitées et stables et ne nécessitant pas de stéroïdes dans les quatre semaines précédant le début du traitement de l'étude.
13. Métastases leptoméningées.

14. Réserve médullaire ou fonction organique inadéquate démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

    1. Numération absolue des neutrophiles <1,5 × 10⁹/L.
    2. Numération plaquettaire <100 × 10⁹/L.
    3. Hémoglobine <9 g/dL (<5,59 mmol/L). NOTE : toute transfusion sanguine doit avoir été effectuée >14 jours avant la détermination d'une hémoglobine ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L).
    4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) >2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou >5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
    5. Bilirubine totale >1,5 × LSN (les participants avec un syndrome de Gilbert confirmé peuvent être inclus dans l'étude).
    6. Créatinine >1,5 × LSN avec une clairance de la créatinine <50 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est >1,5 × LSN.
15. Selon le jugement de l'investigateur, toute preuve de maladie systémique sévère ou non contrôlée, y compris une hypertension non contrôlée, ou une infection active incluant l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les participants séropositifs dont le VIH est contrôlé (charge virale indétectable) avec une thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) sont éligibles pour participer. Le dépistage des affections chroniques n'est pas requis.
16. Traitement antérieur par des inhibiteurs de l'AKT ou de la PI3K.
17. Antécédents de troubles cutanés ou gastro-intestinaux qui, selon l'opinion de l'investigateur, donnent une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'une affection contre-indiquant l'utilisation du capivasertib.
18. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du capivasertib, du fulvestrant et des agonistes de la LHRH (le cas échéant, c'est-à-dire l'agoniste de la LHRH concomitant requis dans cette étude) ou aux médicaments ayant une structure chimique ou une classe similaire au capivasertib, au fulvestrant ou aux agonistes de la LHRH (le cas échéant, c'est-à-dire l'agoniste de la LHRH concomitant requis dans cette étude).
19. Antécédents d'intolérance à la cétirizine ou au lopéramide.
20. Nausées et vomissements réfractaires, syndrome de malabsorption, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou résection intestinale significative antérieure, ou autre condition qui empêcherait une absorption adéquate du capivasertib.
21. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle induite par un médicament, de pneumonie radique ayant nécessité un traitement par stéroïdes, ou toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
22. Preuve de démence, d'altération de l'état mental ou de toute condition psychiatrique qui empêcherait la compréhension ou la fourniture d'un consentement éclairé.