Profilaxia de Erupção Cutânea e Diarreia com Capivasertib (SAFE-CAP)

Critérios de Inclusão:

1. Capacidade de dar consentimento informado assinado, que inclui cumprir os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (FCI) e no protocolo do estudo clínico.
2. Fornecimento do FCI assinado e datado, por escrito, antes de quaisquer procedimentos específicos obrigatórios do estudo, colheitas de amostras e análises.
3. Os participantes devem ter idade ≥18 anos no momento da assinatura do FCI.

4. Mulheres adultas, pré- e/ou pós-menopáusicas, e homens adultos:

   - Mulheres pré-menopáusicas (e peri-menopáusicas, ou seja, aquelas que não cumprem os critérios para pós-menopáusica definidos abaixo) podem ser incluídas se aceitarem tratamento com um agonista de LHRH. Os participantes devem ter iniciado o tratamento concomitante com agonista de LHRH pelo menos quatro semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 e devem estar dispostos a continuá-lo durante a duração do estudo.

   Mulheres pós-menopáusicas são definidas como:

   • Idade ≥60 anos, OU
   • Idade <60 anos e amenorreia há pelo menos 12 meses após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos/quimioterapia/supressão ovárica/tamoxifeno ou similar. Estes participantes também devem ter níveis séricos de estradiol e hormona folículo-estimulante (FSH) confirmados como estando dentro do intervalo de referência laboratorial padrão para mulheres pós-menopáusicas, OU
   • Ooforectomia bilateral irreversível documentada.
5. Doença metastática ou localmente avançada com evidência radiológica ou objetiva de recorrência ou progressão; a doença localmente avançada não deve ser passível de ressecção com intenção curativa.
6. Participantes com cancro da mama metastático com uma ou mais alterações em PIK3CA/AKT1/PTEN, confirmadas por teste local ou central de tecido tumoral e/ou DNA tumoral circulante (ctDNA).
7. Participantes elegíveis para tratamento com capivasertib e fulvestrante para cancro da mama metastático.
8. Estado de desempenho ECOG 0 ou 1, sem deterioração nas 2 semanas anteriores e esperança de vida de ≥12 semanas.
9. Parâmetros hematológicos, de coagulação, hepáticos e renais adequados.
10. Os participantes devem ser capazes de engolir e reter medicação oral.

11. Os participantes devem aderir aos seguintes requisitos reprodutivos e contraceptivos:

    a. Para participantes com potencial de engravidar (PCPE): i. Participante com potencial de engravidar é definido como um indivíduo que é pré-menopáusica e capaz de engravidar, incluindo aquelas que usam contraceção, aquelas que são solteiras ou aquelas com parceiros que fizeram vasectomia.

ii. Os participantes não devem estar grávidas ou a amamentar. iii. Um teste de gravidez sérico negativo deve ser obtido no rastreio dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo, e os participantes devem concordar com testes de gravidez adicionais durante o estudo, se necessário.

iv. Os participantes devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz combinado com um método de barreira durante o tratamento do estudo e durante 1 ano após a última dose do medicamento do estudo.

v. Os participantes não devem doar ou congelar óvulos para uso futuro relacionado com reprodução assistida durante o tratamento do estudo e durante 1 mês após a última dose do medicamento do estudo.

b. Para participantes com parceiros com potencial de engravidar: i. Se um participante tiver um parceiro que possa engravidar, esse parceiro deve usar um método contraceptivo altamente eficaz combinado com um método de barreira enquanto o participante estiver em tratamento do estudo e durante 16 semanas após a última dose do medicamento do estudo, a menos que o participante seja vasectomizado.

ii. Os participantes não devem doar ou congelar esperma para uso futuro relacionado com reprodução assistida durante o tratamento do estudo e durante 4 meses após a última dose do medicamento do estudo.

c. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem: i. Contraceção hormonal combinada (estrogénio e progestogénio) que inibe a ovulação (oral, intravaginal ou transdérmica).

ii. Contraceção hormonal apenas com progestogénio que inibe a ovulação (oral, injetável ou implantável).

iii. Dispositivo intrauterino (DIU). iv. Sistema intrauterino libertador de hormonas. v. Oclusão tubárica bilateral. vi. Abstinência sexual (a fiabilidade da abstinência deve ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida do participante).

vii. Um parceiro vasectomizado (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo PCPE e que o parceiro vasectomizado tenha recebido confirmação médica do sucesso cirúrgico).

d. Métodos de barreira não são considerados altamente eficazes e não devem ser usados sozinhos para cumprir os requisitos contraceptivos do estudo. No entanto, podem ser usados além de um método altamente eficaz para proteção extra. Estes incluem: i. Preservativo masculino. ii. Preservativo feminino. iii. Capuz cervical. iv. Diafragma com espermicida. v. Esponja contraceptiva com espermicida.

Critérios de Exclusão:

1. Uma carga de doença que torne o participante inelegível para terapia endócrina de acordo com o melhor julgamento do investigador (por exemplo, doença visceral sintomática potencialmente fatal a curto prazo).
2. Malignidades além do cancro da mama dentro de cinco anos antes do início do tratamento do estudo (exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma ou cancro do endométrio uterino Estádio I).
3. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior superiores ao grau 1 do CTCAE no momento de iniciar o tratamento do estudo.
4. Anormalidades conhecidas na coagulação, como diáteses hemorrágicas, ou tratamento com anticoagulantes que impeçam injeções intramusculares de fulvestrante ou LHRH, se aplicável.
5. Exposição prévia a qualquer quimioterapia ou agentes anticancro, exceto aqueles especificados no protocolo (por exemplo, terapia hormonal como agonistas de LHRH) sem um período de washout apropriado antes da randomização/inclusão, por exemplo, randomização dentro de 3 meias-vidas de um agente anticancro de pequena molécula, ou dentro de 4 semanas para quaisquer agentes anticancro baseados em anticorpos.
6. Uso concomitante de produtos à base de plantas ou naturais destinados a tratamento ou profilaxia para qualquer tipo de cancro.
7. Radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
8. Procedimento cirúrgico maior (excluindo colocação de acesso vascular) ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas da primeira dose da intervenção do estudo ou necessidade antecipada de cirurgia maior durante o estudo.
9. Inibidores fortes de CYP3A4 ou indutores fortes/moderados de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose de capivasertib (3 semanas para erva de São João). Note que pode ser necessário washout adequado ou redução de dose para alguns substratos de CYP3A com janela terapêutica estreita antes de iniciar a dose de capivasertib.
10. Qualquer medicação concomitante que possa interferir com a segurança e eficácia de fulvestrante, cetirizina e loperamida, com base na informação de prescrição de fulvestrante, cetirizina e loperamida e nas diretrizes clínicas locais.

11. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glucose, definidas por qualquer um dos seguintes:

    1. Participantes com diabetes mellitus tipo 1 ou diabetes mellitus tipo 2 que requer tratamento com insulina.
    2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
12. Compressão medular ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, tratadas e estáveis e não requerendo esteroides dentro de quatro semanas antes do início do tratamento do estudo.
13. Metástases leptomeníngeas.

14. Reserva medular óssea ou função orgânica inadequada, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 × 10⁹/L.
    2. Contagem de plaquetas <100 × 10⁹/L.
    3. Hemoglobina <9 g/dL (<5,59 mmol/L). NOTA: qualquer transfusão de sangue deve ser >14 dias antes da determinação de uma hemoglobina ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L).
    4. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) >2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ou >5 × LSN na presença de metástases hepáticas.
    5. Bilirrubina total >1,5 × LSN (participantes com síndrome de Gilbert confirmada podem ser incluídos no estudo).
    6. Creatinina >1,5 × LSN simultaneamente com clearance de creatinina <50 mL/min (medido ou calculado pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação do clearance de creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 × LSN.
15. De acordo com o julgamento do investigador, qualquer evidência de doenças sistémicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, ou infeção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (VIH). Participantes com VIH que está controlado (carga viral não detetável) com terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são elegíveis para participar. Rastreio para condições crónicas não é necessário.
16. Tratamento prévio com inibidores de AKT ou PI3K.
17. Histórico de distúrbios cutâneos ou gastrointestinais que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de capivasertib.
18. Histórico de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de capivasertib, fulvestrante e agonistas de LHRH (se aplicável, ou seja, agonista de LHRH concomitante necessário neste estudo) ou a medicamentos com estrutura química ou classe semelhante a capivasertib, fulvestrante ou agonistas de LHRH (se aplicável, ou seja, agonista de LHRH concomitante necessário neste estudo).
19. Histórico de intolerância a cetirizina ou loperamida.
20. Náuseas e vómitos refratários, síndrome de má absorção, doenças gastrointestinais crónicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa prévia, ou outra condição que impediria a absorção adequada de capivasertib.
21. Histórico médico prévio de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides, ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
22. Evidência de demência, estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica que proíba a compreensão ou prestação de consentimento informado.