Rash & Diarrhea Prophylaxis With Capivasertib (SAFE-CAP)

Inklusionskriterier:

1. Kapabel att ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i det informerade samtyckesformuläret (ICF) och i det kliniska studieprotokollet.
2. Lämnande av signerat och daterat, skriftligt ICF före alla obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagningar och analyser.
3. Deltagare måste vara ≥18 år vid tidpunkten för signering av ICF.

4. Vuxna kvinnor, pre- och/eller postmenopausala, och vuxna män:

   - Premenopausala (och perimenopausala, dvs. de som inte uppfyller kriterierna för postmenopausala enligt definitionen nedan) kvinnor kan inkluderas om de kan behandlas med en LHRH-agonist. Deltagare ska ha påbörjat samtidig behandling med LHRH-agonist minst fyra veckor före Cykel 1, Dag 1 och måste vara villiga att fortsätta den under hela studien.

   Postmenopausala kvinnor definieras som:

   • Ålder ≥60 år, ELLER
   • Ålder <60 år och amenorré i minst 12 månader efter upphörande av all exogen hormonbehandling/kemoterapi/ovarialsuppression/tamoxifen eller liknande. Dessa deltagare bör också ha serumestradiol- och follikelstimulerande hormon (FSH)-nivåer som bekräftats vara inom standardlaboratoriets referensintervall för postmenopausala kvinnor, ELLER
   • Dokumenterad irreversibel bilateral ooforektomi.
5. Metastaserad eller lokalt avancerad sjukdom med radiologiska eller objektiva tecken på återfall eller progression; lokalt avancerad sjukdom får inte vara möjlig att resectera med kurativt syfte.
6. Deltagare med metastaserad bröstcancer med en eller flera PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar, bekräftade genom lokal eller central testning av tumörvävnad och/eller cirkulerande tumör-DNA (ctDNA).
7. Deltagare som är berättigade till behandling med capivasertib och fulvestrant för metastaserad bröstcancer.
8. ECOG prestationsstatus 0 eller 1 utan försämring under de senaste 2 veckorna och förväntad livslängd på ≥12 veckor.
9. Tillräckliga hematologiska, koagulations-, levers- och njurparametrar.
10. Deltagare måste kunna svälja och behålla oral medicin.

11. Deltagare måste följa följande reproduktiva och preventivmedelskrav:

    a. För deltagare med barnafödande förmåga (POCBP): i. Deltagare med barnafödande förmåga definieras som en individ som är premenopausal och kan bli gravid, inklusive de som använder preventivmedel, de som är singlar, eller de med partner som har genomgått vasektomi.

ii. Deltagare får inte vara gravida eller ammande. iii. Ett negativt serumgraviditetstest måste erhållas vid screening inom 72 timmar före första dosen av studiebehandlingen, och deltagare måste samtycka till ytterligare graviditetstester under studien, om så krävs.

iv. Deltagare måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod kombinerat med en barriärmetod under studiebehandlingen och i 1 år efter sista dosen av studieläkemedlet.

v. Deltagare får inte donera eller frysa ägg för framtida användning relaterad till assisterad reproduktion under studiebehandlingen och i 1 månad efter sista dosen av studieläkemedlet.

b. För deltagare med partner med barnafödande förmåga: i. Om en deltagare har en partner som kan bli gravid måste den partnern använda en mycket effektiv preventivmetod kombinerat med en barriärmetod medan deltagaren är under studiebehandling och i 16 veckor efter sista dosen av studieläkemedlet, såvida inte deltagaren är vasektomerad.

ii. Deltagare får inte donera eller frysa spermier för framtida användning relaterad till assisterad reproduktion under studiebehandlingen och i 4 månader efter sista dosen av studieläkemedlet.

c. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar: i. Kombinerad hormonell preventivmedel (östrogen och progestagen) som hämmar ägglossning (oralt, intravaginalt eller transdermalt).

ii. Endast progestagenhormonell preventivmedel som hämmar ägglossning (oralt, injicerbart eller implanterbart).

iii. Intrauterin spiral (IUD). iv. Intrauterint hormonfrisättande system. v. Bilateral tubocklusion. vi. Sexuell avhållsamhet (tillförlitligheten hos avhållsamhet måste utvärderas med hänsyn till studiens längd och deltagarens livsstil).

vii. En vasektomerad partner (förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern för POCBP-studiedeltagaren och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bekräftelse på kirurgisk framgång).

d. Barriärmetoder anses inte vara mycket effektiva och bör inte användas ensamma för att uppfylla studiepreventivkraven. De kan dock användas utöver en mycket effektiv metod för extra skydd. Dessa inkluderar: i. Mans kondom. ii. Kvinnokondom. iii. Cervixkapsel. iv. Diafragma med spermiedödande medel. v. Preventivt svamp med spermiedödande medel

Exklusionskriterier:

1. En sjukdomsbörda som gör deltagaren olämplig för endokrin terapi enligt utredarens bästa bedömning (t.ex. symtomgivande visceralsjukdom som potentiellt är livshotande på kort sikt)
2. Maligniteter förutom bröstcancer inom fem år före studiestartsbehandlingen (med undantag för lämpligt behandlat cervixcancer in situ, icke-melanom hudcancer eller stadium I endometrioid livmodercancer).
3. Med undantag för alopeci, eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE grad 1 vid studiestartsbehandling.
4. Kända abnormaliteter i koagulation såsom blödningsdiates, eller behandling med antikoagulantia som förhindrar intramuskulära injektioner av fulvestrant eller LHRH, om tillämpligt.
5. Tidigare exponering för någon kemoterapi eller antikancerläkemedel förutom de som anges i protokollet (t.ex. hormonterapi som LHRH-agonister) utan lämplig utvaskningsperiod före randomisering/inkludering, till exempel randomisering inom 3 halveringstider för ett småmolekylärt antikancerläkemedel, eller inom 4 veckor för något antikroppbaserat antikancerläkemedel.
6. Samtidig användning av ört- eller naturprodukter avsedda som behandling eller profylax för någon typ av cancer.
7. Strålbehandling inom 2 veckor före första dosen av studieintervention
8. Större kirurgisk procedur (exklusive placering av vaskulär access) eller signifikant traumatisk skada inom 4 veckor före första dosen av studieintervention eller förväntat behov av större kirurgi under studien.
9. Starka hämmare av CYP3A4 eller starka/måttliga induktorer av CYP3A4 inom 2 veckor före första dosen av capivasertib (3 veckor för johannesört), Observera att adekvat utvaskning eller dosreducering kan krävas för vissa CYP3A-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster före påbörjad capivasertibdosering.
10. Eventuell samtidig medicinering som kan störa fulvestrant, cetirizin och loperamids säkerhet och effektivitet baserat på produktresumen för fulvestrant, cetirizin och loperamid samt lokala kliniska riktlinjer.

11. Kliniskt signifikanta abnormaliteter av glukosmetabolism definierade av något av följande:

    1. Deltagare med diabetes mellitus typ 1 eller diabetes mellitus typ 2 som kräver insulinbehandling.
    2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
12. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida inte asymtomatiska, behandlade och stabila och inte kräver steroider inom fyra veckor före studiestartsbehandling.
13. Leptomeningeal metastaser.

14. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

    1. Absolut neutrofilantal <1,5 × 10⁹/L.
    2. Plättantal <100 × 10⁹/L.
    3. Hemoglobin <9 g/dL (<5,59 mmol/L). OBS: eventuell blodtransfusion måste vara >14 dagar före bestämning av hemoglobin ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L).
    4. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) >2,5 gånger övre normalgräns (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller >5 × ULN vid förekomst av levermetastaser.
    5. Totalt bilirubin >1,5 × ULN (deltagare med bekräftad Gilberts syndrom kan inkluderas i studien).
    6. Kreatinin >1,5 × ULN samtidigt med kreatininclearance <50 mL/min (mätt eller beräknat med Cockcroft och Gault ekvation); bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 × ULN.
15. Enligt utredarens bedömning, eventuella tecken på svår eller okontrollerad systemisk sjukdom, inklusive okontrollerad hypertoni, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV). Deltagare med HIV som är kontrollerat (ej detekterbar virallast) med högaktiv antiretroviral terapi (HAART) är berättigade att delta. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
16. Tidigare behandling med AKT- eller PI3K-hämmare.
17. Historia av hud- eller mag-tarmrubbningar som, enligt utredarens åsikt, ger rimligt misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användning av capivasertib.
18. Historia av överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen i capivasertib, fulvestrant och LHRH-agonister (om tillämpligt, dvs. samtidig LHRH-agonist som krävs i denna studie) eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som capivasertib, fulvestrant eller LHRH-agonister (om tillämpligt, dvs. samtidig LHRH-agonist som krävs i denna studie).
19. Historia av intolerans mot cetirizin eller loperamid.
20. Refraktär illamående och kräkningar, malabsorptionssyndrom, kroniska mag-tarmsjukdomar, oförmåga att svälja det formulerade preparatet eller tidigare signifikant tarmresektion, eller annat tillstånd som skulle förhindra adekvat absorption av capivasertib.
21. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålepneumonit som krävde steroidbehandling, eller eventuella tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
22. Tecken på demens, förändrat mentalt tillstånd eller något psykiatriskt tillstånd som skulle förhindra förståelse eller lämnande av informerat samtycke.