Profilaxe vyrážky a průjmu s capivasertibem (SAFE-CAP)

Kritéria zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených v informovaném souhlasu (ICF) a v protokolu klinické studie.
2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného ICF před jakýmikoli povinnými studijními specifickými postupy, odběry vzorků a analýzami.
3. Účastníci musí být ve věku ≥18 let v době podpisu ICF.

4. Dospělé ženy, pre- a/nebo postmenopauzální, a dospělí muži:

   - Premenopauzální (a perimenopauzální, tj. ty, které nesplňují níže definovaná kritéria pro postmenopauzu) ženy mohou být zařazeny, pokud jsou vhodné pro léčbu agonistou LHRH. Účastníci musí zahájit souběžnou léčbu agonistou LHRH alespoň čtyři týdny před Cyklem 1, Dnem 1 a musí být ochotni v ní pokračovat po dobu trvání studie.

   Postmenopauzální ženy jsou definovány jako:

   • Ve věku ≥60 let, NEBO
   • Ve věku <60 let a amenorrhoické po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby/chemoterapie/ovariální suprese/tamoxifenu nebo podobného. Tyto účastnice by také měly mít hladiny sérového estradiolu a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzené jako v rámci standardního laboratorního referenčního rozmezí pro postmenopauzální ženy, NEBO
   • Dokumentovaná nevratná bilaterální ooforektomie.
5. Metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění s radiologickým nebo objektivním důkazem recidivy nebo progrese; lokálně pokročilé onemocnění nesmí být vhodné pro resekci s léčebným záměrem.
6. Účastníci s metastatickým karcinomem prsu s jednou nebo více alteracemi PIK3CA/AKT1/PTEN, potvrzenými lokálním nebo centrálním testováním nádorové tkáně a/nebo cirkulující nádorové DNA (ctDNA).
7. Účastníci způsobilí pro léčbu kapivasertibem a fulvestrantem pro metastatický karcinom prsu.
8. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a očekávaná délka života ≥12 týdnů.
9. Dostatečné hematologické, koagulační, jaterní a renální parametry.
10. Účastníci musí být schopni polykat a udržet perorální léčivo.

11. Účastníci musí dodržovat následující reprodukční a antikoncepční požadavky:

    a. Pro účastnice s reprodukčním potenciálem (POCBP): i. Účastnice s reprodukčním potenciálem je definována jako jedinec, který je premenopauzální a schopný otěhotnět, včetně těch, které používají antikoncepci, těch, které jsou svobodné, nebo těch, jejichž partneři podstoupili vasektomii.

ii. Účastnice nesmí být těhotné nebo kojící. iii. Negativní sérový těhotenský test musí být proveden při screeningu do 72 hodin před první dávkou studijní léčby a účastnice musí souhlasit s dalšími těhotenskými testy během studie, pokud je to vyžadováno.

iv. Účastnice musí používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce kombinovanou s bariérovou metodou během studijní léčby a po dobu 1 roku po poslední dávce studijního léku.

v. Účastnice nesmějí darovat nebo zmrazovat vajíčka pro budoucí použití související s asistovanou reprodukcí během studijní léčby a po dobu 1 měsíce po poslední dávce studijního léku.

b. Pro účastníky s partnery s reprodukčním potenciálem: i. Pokud má účastník partnera, který by mohl otěhotnět, tento partner musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce kombinovanou s bariérovou metodou, zatímco účastník je na studijní léčbě a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijního léku, pokud účastník není vasektomovaný.

ii. Účastníci nesmějí darovat nebo zmrazovat sperma pro budoucí použití související s asistovanou reprodukcí během studijní léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijního léku.

c. Vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují: i. Kombinovaná hormonální antikoncepce (estrogen a progestogen), která inhibuje ovulaci (perorální, intravaginální nebo transdermální).

ii. Hormonální antikoncepce pouze s progestogenem, která inhibuje ovulaci (perorální, injekční nebo implantovatelná).

iii. Nitroděložní tělísko (IUD). iv. Nitroděložní hormonální systém. v. Oboustranná tubární okluze. vi. Sexuální abstinence (spolehlivost abstinence musí být hodnocena s ohledem na délku klinické studie a životní styl účastníka).

vii. Vasektomovaný partner (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastnice studie POCBP a že vasektomovaný partner obdržel lékařské potvrzení o úspěšnosti zákroku).

d. Bariérové metody nejsou považovány za vysoce účinné a neměly by být používány samostatně k naplnění studijních antikoncepčních požadavků. Mohou však být použity navíc k vysoce účinné metodě pro extra ochranu. Mezi ně patří: i. Mužský kondom. ii. Ženský kondom. iii. Krčkový klobouček. iv. Diafragma se spermicidem. v. Antikoncepční houbička se spermicidem

Kritéria vyloučení:

1. Zátěž onemocnění, která činí účastníka nezpůsobilým pro endokrinní terapii podle nejlepšího úsudku vyšetřovatele (např. symptomatické viscerální onemocnění, které je potenciálně život ohrožující v krátkodobém horizontu)
2. Zhoubné nádory jiné než karcinom prsu do pěti let před zahájením studijní léčby (s výjimkou vhodně léčeného karcinomu in situ děložního hrdla, nemelanomového karcinomu kůže nebo endometrioidního karcinomu dělohy stadia I).
3. S výjimkou alopecie jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie větší než stupeň 1 CTCAE v době zahájení studijní léčby.
4. Známé abnormality srážení krve, jako je krvácivá diatéza, nebo léčba antikoagulanty znemožňující intramuskulární injekce fulvestrantu nebo LHRH, pokud je to aplikovatelné.
5. Předchozí expozice jakékoli chemoterapii nebo protinádorovým látkám jiným než těch specifikovaných v protokolu (např. hormonální terapie jako agonisté LHRH) bez odpovídajícího vyplachovacího období před randomizací/zařazením, například randomizace do 3 poločasů eliminace malé molekuly protinádorové látky nebo do 4 týdnů pro jakékoli protilátkové protinádorové látky.
6. Současné užívání bylinných nebo přírodních produktů určených jako léčba nebo profylaxe jakéhokoli typu rakoviny.
7. Radioterapie do 2 týdnů před první dávkou studijní intervence
8. Velký chirurgický výkon (kromě zavedení vaskulárního přístupu) nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů od první dávky studijní intervence nebo předpokládaná potřeba velké chirurgie během studie.
9. Silní inhibitory CYP3A4 nebo silní/střední induktory CYP3A4 do 2 týdnů před první dávkou kapivasertibu (3 týdny pro třezalku tečkovanou). Poznámka: u některých substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým oknem může být před zahájením podávání kapivasertibu vyžadováno adekvátní vyplavení nebo snížení dávky.
10. Jakákoli souběžná medikace, která může interferovat s bezpečností a účinností fulvestrantu, cetirizinu a loperamidu na základě předepisovacích informací fulvestrantu, cetirizinu a loperamidu a místních klinických doporučení.

11. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované jakoukoli z následujících:

    1. Účastníci s diabetes mellitus 1. typu nebo diabetes mellitus 2. typu vyžadující léčbu inzulínem.
    2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
12. Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, léčeny a stabilní a nevyžadují steroidy do čtyř týdnů před zahájením studijní léčby.
13. Leptomeningeální metastázy.

14. Nedostatečná kostní dřeňová rezerva nebo orgánová funkce prokázaná jakoukoli z následujících laboratorních hodnot:

    1. Absolutní počet neutrofilů <1,5 × 10⁹/L.
    2. Počet trombocytů <100 × 10⁹/L.
    3. Hemoglobin <9 g/dL (<5,59 mmol/L). POZNÁMKA: jakákoli krevní transfuze musí být >14 dní před stanovením hemoglobinu ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L).
    4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) >2,5krát horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
    5. Celkový bilirubin >1,5 × ULN (účastníci s potvrzeným Gilbertovým syndromem mohou být do studie zařazeni).
    6. Kreatinin >1,5 × ULN současně s clearance kreatininu <50 mL/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroft-Gaultovou rovnicí); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5 × ULN.
15. Podle úsudku vyšetřovatele jakékoli důkazy závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a lidského imunodeficienčního viru (HIV). Účastníci s HIV, která je kontrolována (nedetekovatelná virová nálož) vysoce aktivní antiretrovirální terapií (HAART), jsou způsobilí k účasti. Screening na chronická onemocnění není vyžadován.
16. Předchozí léčba inhibitory AKT nebo PI3K.
17. Anamnéza kožních nebo gastrointestinálních poruch, která podle názoru vyšetřovatele dává rozumné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití kapivasertibu.
18. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky kapivasertibu, fulvestrantu a agonistů LHRH (pokud je to aplikovatelné, tj. souběžný agonista LHRH vyžadovaný v této studii) nebo léků s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako kapivasertib, fulvestrant nebo agonisté LHRH (pokud je to aplikovatelné, tj. souběžný agonista LHRH vyžadovaný v této studii).
19. Anamnéza nesnášenlivosti cetirizinu nebo loperamidu.
20. Refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpční syndrom, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný produkt nebo předchozí významná resekce střeva nebo jiný stav, který by znemožňoval adekvátní absorpci kapivasertibu.
21. Minulá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, radiační pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy nebo jakékoli důkazy klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.
22. Důkazy demence, změněného duševního stavu nebo jakéhokoli psychiatrického stavu, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.