Udslæt & Diaré Profylakse Med Capivasertib (SAFE-CAP)

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, hvilket omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er angivet i det informerede samtykkeformular (ICF) og i klinisk studieprotokollen.
2. Afgivelse af underskrevet og dateret, skriftlig ICF før eventuelle obligatoriske studierelaterede procedurer, prøvetagninger og analyser.
3. Deltagerne skal være ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.

4. Voksne kvinder, pre- og/eller postmenopausale, og voksne mænd:

   - Premenopausale (og perimenopausale, dvs. dem, der ikke opfylder kriterierne for postmenopausale defineret nedenfor) kvinder kan inddrages, hvis de er modtagelige over for behandling med en LHRH-agonist. Deltagerne skal have påbegyndt samtidig behandling med LHRH-agonist mindst fire uger før Cyklus 1, Dag 1 og skal være villige til at fortsætte denne i hele studieperioden.

   Postmenopausale kvinder defineres som:

   • Alder ≥60 år, ELLER
   • Alder <60 år og amenorré i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling/kemoterapi/ovariesuppression/tamoxifen eller lignende. Disse deltagere bør også have serumøstradiol- og follikelstimulerende hormon (FSH)-niveauer bekræftet inden for standard laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder, ELLER
   • Dokumenteret irreversibel bilateral oophorektomi.
5. Metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom med radiologisk eller objektiv evidens for recidiv eller progression; lokalt fremskreden sygdom må ikke være egnet til resektion med kurativ hensigt.
6. Deltagere med metastatisk brystkræft med en eller flere PIK3CA/AKT1/PTEN-ændringer, bekræftet af lokal eller central testning af tumorvæv og/eller cirkulerende tumor-DNA (ctDNA).
7. Deltagere, der er egnet til behandling med capivasertib og fulvestrant for metastatisk brystkræft.
8. ECOG performance status 0 eller 1 uden forværring i løbet af de sidste 2 uger og forventet levetid på ≥12 uger.
9. Tilstrækkelige hematologiske, koagulations-, lever- og nyreparametre.
10. Deltagerne skal være i stand til at synke og beholde oral medicin.

11. Deltagerne skal overholde følgende reproduktive og præventionskrav:

    a. For deltagere med barnepotentiale (POCBP): i. Deltager med barnepotentiale defineres som en person, der er premenopausal og i stand til at blive gravid, herunder dem, der bruger prævention, dem, der er singler, eller dem med partnere, der har fået foretaget vasektomi.

ii. Deltagerne må ikke være gravide eller ammende. iii. En negativ serumgraviditetstest skal foretages ved screening inden for 72 timer før første dosis af studiemedicinen, og deltagerne skal acceptere yderligere graviditetstest i løbet af studiet, hvis det kræves.

iv. Deltagerne skal bruge mindst én højeffektiv præventionsmetode kombineret med en barrieremetode under studiemedicinbehandling og i 1 år efter sidste dosis af studiemedicinen.

v. Deltagerne må ikke donere eller fryse æg til fremtidig brug i forbindelse med assisteret reproduktion under studiemedicinbehandling og i 1 måned efter sidste dosis af studiemedicinen.

b. For deltagere med partnere med barnepotentiale: i. Hvis en deltager har en partner, der kan blive gravid, skal denne partner bruge en højeffektiv præventionsmetode kombineret med en barrieremetode, mens deltageren er under studiemedicinbehandling og i 16 uger efter sidste dosis af studiemedicinen, medmindre deltageren er vasektomeret.

ii. Deltagerne må ikke donere eller fryse sæd til fremtidig brug i forbindelse med assisteret reproduktion under studiemedicinbehandling og i 4 måneder efter sidste dosis af studiemedicinen.

c. Højeffektive præventionsmetoder omfatter: i. Kombineret hormonprævention (østrogen og progestogen), der hæmmer ægløsning (oral, intravaginal eller transdermal).

ii. Progestogen-only hormonprævention, der hæmmer ægløsning (oral, injicerbar eller implanterbar).

iii. Spirale (IUD). iv. Intrauterint hormonfrigivende system. v. Bilateral tubal okklusion. vi. Seksuel afholdenhed (pålideligheden af afholdenhed skal vurderes i forhold til studieperiodens længde og deltagerens livsstil).

vii. En vasektomeret partner (forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for POCBP-studiedeltageren og at den vasektomerede partner har modtaget medicinsk bekræftelse af den kirurgiske succes).

d. Barrierepræventionsmetoder betragtes ikke som højeffektive og bør ikke bruges alene til at opfylde studiet præventionskrav. De kan dog bruges som supplement til en højeffektiv metode for ekstra beskyttelse. Disse omfatter: i. Kondom til mænd. ii. Kondom til kvinder. iii. Livmoderhalskappe. iv. Diafragma med sæddræbende middel. v. Præventionssvamp med sæddræbende middel

Eksklusionskriterier:

1. En sygdomsbyrde, der gør deltageren uegnet til endokrin terapi efter forsøgslederens bedste skøn (f.eks. symptomatisk visceral sygdom, der potentielt er livstruende på kort sigt).
2. Maligniteter bortset fra brystkræft inden for fem år før studiemedicinens start (undtagen passende behandlet carcinoma in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hudcancer eller Stadium I endometrioid livmoderkræft).
3. Med undtagelse af alopeci, eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE grad 1 på tidspunktet for studiemedicinens start.
4. Kendte abnormiteter i koagulation såsom blødersygdom, eller behandling med antikoagulantia, der forhindrer intramuskulære injektioner af fulvestrant eller LHRH, hvis relevant.
5. Tidligere eksponering for kemoterapi eller anti-kræftmidler bortset fra dem, der er specificeret i protokollen (f.eks. hormonterapi som LHRH-agonister) uden passende udvaskeperiode før randomisering/inddragelse, f.eks. randomisering inden for 3 halveringstider for et småmolekylært anti-kræftmiddel, eller inden for 4 uger for alle antistofbaserede anti-kræftmidler.
6. Samtidig brug af urter eller naturprodukter beregnet som behandling eller profylakse for enhver form for kræft.
7. Strålebehandling inden for 2 uger før første dosis af studieintervention.
8. Stor kirurgisk procedure (undtagen placering af vaskulær adgang) eller signifikant traumatisk skade inden for 4 uger af første dosis af studieintervention eller forventet behov for større kirurgi under studiet.
9. Stærke hæmmere af CYP3A4 eller stærke/moderate induktorer af CYP3A4 inden for 2 uger før første dosis af capivasertib (3 uger for perikon). Bemærk, at tilstrækkelig udvaske eller dosisreduktion kan være nødvendig for nogle CYP3A-substrater med et smalt terapeutisk vindue før start af capivasertib-dosering.
10. Eventuel samtidig medicin, der kan forstyrre fulvestrant, cetirizin og loperamids sikkerhed og effektivitet baseret på fulvestrants, cetirizins og loperamids produktresumé og lokale kliniske retningslinjer.

11. Klinisk signifikante abnormiteter i glukosemetaboliske defineret af et af følgende:

    1. Deltagere med diabetes mellitus type 1 eller diabetes mellitus type 2, der kræver insulinbehandling.
    2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
12. Rygmarvs- eller hjernemetastaser medmindre asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke krævende steroider inden for fire uger før studiemedicinens start.
13. Leptomeningeal metastaser.

14. Utilstrækkelig knoglemarvreserve eller organfunktion demonstreret af en af følgende laboratorieværdier:

    1. Absolut neutrofilantal <1,5 × 10⁹/L.
    2. Blodpladeantal <100 × 10⁹/L.
    3. Hæmoglobin <9 g/dL (<5,59 mmol/L). BEMÆRK: enhver blodtransfusion skal være >14 dage før bestemmelse af et hæmoglobin ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L).
    4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) >2,5 gange øvre normalgrænse (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 × ULN i tilstedeværelse af levermetastaser.
    5. Total bilirubin >1,5 × ULN (deltagere med bekræftet Gilberts syndrom kan inddrages i studiet).
    6. Kreatinin >1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance <50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 × ULN.
15. Efter forsøgslederens skøn, enhver evidens for svær eller ukontrolleret systemisk sygdom, inklusive ukontrolleret hypertension, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Deltagere med HIV, der er kontrolleret (ikke påviseligt viralt load) med højt aktiv antiretroviral terapi (HAART), er berettiget til at deltage. Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet.
16. Tidligere behandling med AKT- eller PI3K-hæmmere.
17. Historie med hud- eller gastrointestinale lidelser, der efter forsøgslederens mening giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af capivasertib.
18. Historie med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer i capivasertib, fulvestrant og LHRH-agonister (hvis relevant, dvs. samtidig LHRH-agonist krævet i dette studie) eller lægemidler med lignende kemisk struktur eller klasse som capivasertib, fulvestrant eller LHRH-agonister (hvis relevant, dvs. samtidig LHRH-agonist krævet i dette studie).
19. Historie med intolerabilitet over for cetirizin eller loperamid.
20. Refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at synke det formulerede produkt eller tidligere signifikant tarmresektion, eller anden tilstand, der ville forhindre tilstrækkelig absorption af capivasertib.
21. Tidligere medicinsk historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålepneumonitis, der krævede steroidebehandling, eller enhver evidens for klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
22. Evidens for demens, ændret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand, der ville forhindre forståelse eller afgivelse af informeret samtykke.