Profilaxe van uitslag & diarree met capivasertib (SAFE-CAP)

Inclusiecriteria:

1. In staat om een ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, wat naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in het klinische studieprotocol omvat.
2. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd, schriftelijk ICF vóór enige verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
3. Deelnemers moeten ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het ICF.

4. Volwassen vrouwen, pre- en/of postmenopauzaal, en volwassen mannen:

   - Premenopauzale (en perimenopauzale, d.w.z. diegenen die niet voldoen aan de hieronder gedefinieerde criteria voor postmenopauzaal) vrouwen kunnen worden ingesloten als zij vatbaar zijn voor behandeling met een LHRH-agonist. Deelnemers moeten ten minste vier weken vóór Cyclus 1, Dag 1 met gelijktijdige behandeling met LHRH-agonist zijn begonnen en moeten bereid zijn deze gedurende de studie voort te zetten.

   Postmenopauzale vrouwen worden gedefinieerd als:

   • Leeftijd ≥60 jaar, OF
   • Leeftijd <60 jaar en amenorroïsch gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen/chemotherapie/ovariële suppressie/tamoxifen of vergelijkbaar. Deze deelnemers moeten ook serum-oestradiol- en follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarden hebben die bevestigd zijn als zijnde binnen het standaard laboratoriumreferentiebereik voor postmenopauzale vrouwen, OF
   • Gedocumenteerde onomkeerbare bilaterale ovariëctomie.
5. Uitgezaaide of lokaal gevorderde ziekte met radiologisch of objectief bewijs van recidief of progressie; lokaal gevorderde ziekte moet niet vatbaar zijn voor resectie met curatieve intentie.
6. Deelnemers met uitgezaaide borstkanker met een of meer PIK3CA/AKT1/PTEN-alteraties, zoals bevestigd door lokale of centrale testen van tumorweefsel en/of circulerend tumor-DNA (ctDNA).
7. Deelnemers die in aanmerking komen voor behandeling met capivasertib en fulvestrant voor uitgezaaide borstkanker.
8. ECOG-performance status 0 of 1 zonder verslechtering gedurende de afgelopen 2 weken en een levensverwachting van ≥12 weken.
9. Toereikende hematologische, stollings-, hepatische en renale parameters.
10. Deelnemers moeten in staat zijn om orale medicatie in te slikken en vast te houden.

11. Deelnemers moeten voldoen aan de volgende reproductieve en anticonceptievereisten:

    a. Voor deelnemers met kinderwenspotentieel (POCBP): i. Deelnemer met kinderwenspotentieel wordt gedefinieerd als een individu dat premenopauzaal is en zwanger kan worden, inclusief degenen die anticonceptie gebruiken, alleenstaanden of degenen met partners die een vasectomie hebben ondergaan.

ii. Deelnemers mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. iii. Een negatieve serumzwangerschapstest moet tijdens screening worden verkregen binnen 72 uur voor de eerste dosis van de studiebehandeling, en deelnemers moeten ermee instemmen om gedurende de studie, indien vereist, verdere zwangerschapstesten te ondergaan.

iv. Deelnemers moeten ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode combineren met een barrièremethode tijdens de studiebehandeling en gedurende 1 jaar na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel.

v. Deelnemers mogen tijdens de studiebehandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel geen eicellen doneren of invriezen voor toekomstig gebruik in verband met geassisteerde voortplanting.

b. Voor deelnemers met partners met kinderwenspotentieel: i. Als een deelnemer een partner heeft die zwanger kan worden, moet die partner een zeer effectieve anticonceptiemethode combineren met een barrièremethode terwijl de deelnemer de studiebehandeling ondergaat en gedurende 16 weken na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel, tenzij de deelnemer een vasectomie heeft ondergaan.

ii. Deelnemers mogen tijdens de studiebehandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel geen sperma doneren of invriezen voor toekomstig gebruik in verband met geassisteerde voortplanting.

c. Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten: i. Gecombineerde hormonale anticonceptie (oestrogeen en progestageen) die de ovulatie remt (oraal, intravaginaal of transdermaal).

ii. Alleen progestageen-hormonale anticonceptie die de ovulatie remt (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar).

iii. Spiraaltje (IUD). iv. Intra-uterien hormoonafgevend systeem. v. Bilaterale tubale occlusie. vi. Seksuele onthouding (de betrouwbaarheid van onthouding moet worden geëvalueerd met betrekking tot de duur van de klinische studie en de levensstijl van de deelnemer).

vii. Een gesteriliseerde partner (mits de partner de enige seksuele partner is van de POCBP-studiedeelnemer en de gesteriliseerde partner medische bevestiging heeft gekregen van het chirurgische succes).

d. Barrièremethoden worden niet als zeer effectief beschouwd en mogen niet alleen worden gebruikt om te voldoen aan de anticonceptievereisten van de studie. Ze kunnen echter worden gebruikt in aanvulling op een zeer effectieve methode voor extra bescherming. Deze omvatten: i. Mannencondoom. ii. Vrouwencondoom. iii. Cervicale cap. iv. Diafragma met spermacide. v. Anticonceptiespons met spermacide

Exclusiecriteria:

1. Een ziektebelasting die de deelnemer volgens het beste oordeel van de onderzoeker ongeschikt maakt voor endocriene therapie (bijv. symptomatische viscerale ziekte die op korte termijn mogelijk levensbedreigend is)
2. Maligniteiten anders dan borstkanker binnen vijf jaar vóór de start van de studiebehandeling (met uitzondering van adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I endometrioïd baarmoederkanker).
3. Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan CTCAE graad 1 op het moment van starten van de studiebehandeling.
4. Bekende afwijkingen in de stolling zoals bloeddiathese, of behandeling met anticoagulantia die intramusculaire injecties van fulvestrant of LHRH, indien van toepassing, uitsluiten.
5. Eerdere blootstelling aan chemotherapie of antikankermiddelen anders dan die gespecificeerd in het protocol (bijv. hormonale therapie zoals LHRH-agonisten) zonder de juiste wash-outperiode vóór randomisatie/inclusie, bijvoorbeeld randomisatie binnen 3 halfwaardetijden van een klein molecuul antikankermiddel, of binnen 4 weken voor op antilichamen gebaseerde antikankermiddelen.
6. Gelijktijdig gebruik van kruiden- of natuurlijke producten bedoeld als behandeling of profylaxe voor enige vorm van kanker.
7. Radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de studieinterventie
8. Grote chirurgische ingreep (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) of significant traumatisch letsel binnen 4 weken na de eerste dosis van de studieinterventie of een verwachte behoefte aan grote chirurgie tijdens de studie.
9. Sterke remmers van CYP3A4 of sterke/matige inductoren van CYP3A4 binnen 2 weken vóór de eerste dosis capivasertib (3 weken voor Sint-Janskruid), Merk op dat voor sommige CYP3A-substraten met een smal therapeutisch venster een adequate wash-out of dosisverlaging vereist kan zijn vóór het starten van capivasertib-dosering.
10. Elke gelijktijdige medicatie die de veiligheid en werkzaamheid van fulvestrant, cetirizine en loperamide kan beïnvloeden op basis van de voorschrijfinformatie van fulvestrant, cetirizine en loperamide en lokale klinische richtlijnen.

11. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende:

    1. Deelnemers met diabetes mellitus type 1 of diabetes mellitus type 2 die insulinetherapie vereisen.
    2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
12. Ruggenmergcompressie of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel en geen steroïden vereist binnen vier weken vóór de start van de studiebehandeling.
13. Leptomeningeale metastasen.

14. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

    1. Absolute neutrofielen telling <1,5 × 109/L.
    2. Bloedplaatjestelling <100 × 109/L.
    3. Hemoglobine <9 g/dL (<5,59 mmol/L). OPMERKING: elke bloedtransfusie moet >14 dagen vóór de bepaling van een hemoglobine ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L) hebben plaatsgevonden.
    4. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) >2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of >5 × ULN bij aanwezigheid van levermetastasen.
    5. Totaal bilirubine >1,5 × ULN (deelnemers met bevestigd syndroom van Gilbert kunnen in de studie worden opgenomen).
    6. Creatinine >1,5 × ULN gelijktijdig met creatinineklaring <50 mL/min (gemeten of berekend met de Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 × ULN is.
15. Naar het oordeel van de onderzoeker, enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Deelnemers met HIV die onder controle is (niet-detecteerbare virale lading) met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) komen in aanmerking voor deelname. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
16. Eerdere behandeling met AKT- of PI3K-remmers.
17. Geschiedenis van huid- of gastro-intestinale aandoeningen die, naar mening van de onderzoeker, een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die het gebruik van capivasertib contra-indiceert.
18. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van capivasertib, fulvestrant en LHRH-agonisten (indien van toepassing, d.w.z. gelijktijdige LHRH-agonist vereist in deze studie) of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als capivasertib, fulvestrant of LHRH-agonisten (indien van toepassing, d.w.z. gelijktijdige LHRH-agonist vereist in deze studie).
19. Geschiedenis van intolerantie voor cetirizine of loperamide.
20. Refractaire misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, chronische gastro-intestinale ziekten, onvermogen om het geformuleerde product in te slikken of eerdere significante darmresectie, of andere aandoening die een adequate absorptie van capivasertib zou verhinderen.
21. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis die steroïdebehandeling vereiste, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
22. Bewijs van dementie, veranderde mentale status of enige psychiatrische aandoening die het begrip of het verlenen van geïnformeerde toestemming zou belemmeren.