阴道凝胶对CIN1/2消退及HPV清除的有效性。

背景 宫颈癌每年在全球范围内导致约60万新发病例和34万死亡病例。该病由人乳头瘤病毒（HPV）持续感染引起，这是一种广泛传播的性传播病毒。超过80%的性活跃女性一生中会感染HPV，部分人甚至可能多次感染。某些HPV感染会持续存在，可能导致宫颈发育不良——宫颈上皮内瘤变（CIN），按程度分为轻度（CIN1）、中度（CIN2）或重度（CIN3），包括原位癌。若不治疗，约50%的CIN2病变会在两年内消退，32%持续存在，18%进展恶化。

尽管通过疫苗接种和优化的HPV筛查已做出重大努力以预防HPV引发的宫颈癌，但HPV感染和CIN仍然是全球重大的健康负担——即使在医疗体系完善的国家也是如此。

在丹麦，每年有3万名女性被诊断出HPV感染和宫颈异常病变。由于存在进展为癌症的风险，这导致需要进一步通过阴道镜进行诊断随访。阴道镜检查是一种可近距离观察宫颈以识别可疑病变并获取宫颈活检进行组织病理学分级的程序。CIN1-3的组织病理学分类决定了推荐的治疗策略。对于CIN2，根据女性保留生育能力的意愿，可考虑手术切除（锥切活检），而对于所有CIN3或更严重（CIN3+）病例则推荐此手术。然而，该手术存在风险，包括晚期自然流产、早产、感染、不规则出血和宫颈狭窄。因此，对于希望保留生育能力的CIN2女性，可能会提供保守的“观察等待”方案。同样，HPV感染且≤CIN1女性的标准管理也包括观察而非立即干预。这种“观察等待”策略涉及每六个月进行一次阴道镜随访检查，包括HPV检测、细胞学检查和宫颈活检。这对医疗资源造成了相当大的负担。此外，这种随访策略伴随着疾病进展的风险，会带来显著的负面心理后果，包括焦虑、压力和生活质量下降，以及长期患癌风险增加。针对HPV相关宫颈发育不良的有效非侵入性治疗仍是当前研究中未满足的需求。

最近，一种含有云芝（CV）的阴道凝胶被引入，作为HPV感染和宫颈发育不良的潜在治疗方法。该凝胶（Papilocare）是一种非处方药，结合了云芝成分与保湿剂（透明质酸）、组织修复剂（印度楝、芦荟、积雪草）和微生物群平衡成分（BIOECOCIA）。该凝胶不含激素，由天然成分组合而成，旨在支持上皮再生和恢复阴道微生物群。三项观察性研究和一项随机对照试验（研究人群从21到192名女性不等，年龄18至65岁）最近显示，与对照组相比，CV阴道凝胶在清除HPV（40-87%）和逆转宫颈发育不良（65-85%）方面取得了有希望的结果。然而，这些研究存在若干局限性，包括缺乏随机化和地理集中性。此外，由于纳入标准和研究人群（特别是年龄方面）的异质性，研究间的可比性受限。总体而言，有限的研究数量也限制了研究结果的普适性，凸显了在该领域进一步开展高质量研究的必要性。

因此，迫切需要为诊断为HPV感染且无需立即治疗的宫颈异常女性发现这种非侵入性且有效的治疗方案。如果能有效治疗HPV感染，就可能预防宫颈发育不良的发展，从而降低宫颈癌的发病率。

设计：

本研究设计为一项随机单盲对照多中心试验。

研究人群与招募：

招募将在兰讷斯和霍森斯的妇科部门进行，预计于2026年1月开始，持续至2026年8月。女性将按常规护理安排进行阴道镜检查。符合以下标准的女性将被纳入：

• 年龄30-50岁
• HPV检测阳性
• 接受阴道镜检查，后续组织病理学结果为CIN1或CIN2
• 被分配至“观察等待”管理策略
• 能理解丹麦语，包括书面和口语

排除标准为：

• 怀孕或哺乳期
• 不明原因出血
• 免疫抑制/调节性疾病或治疗
• 癌症或相关疾病

获得同意后，合格参与者将按1:1随机分为两组：

1. 干预组：女性（n=35）将每天使用基于CV的阴道凝胶（Papilocare®），连续21天，持续3个月。之后，凝胶应每隔一天使用一次，再持续3个月。每月因月经（28天周期）有7天停用期。
2. 对照组：女性（n=35）将遵循传统的“等待观察”方法。

随机化过程中将考虑年龄和组织病理学结果，以实现组间分配的可比性。

6个月时的随访检查——包括待收集的组织样本——将遵循标准程序，无论女性是否参与研究。每组随访将通过阴道镜进行宫颈细胞学和宫颈活检。

展望：

宫颈癌是一种社会经济负担，预计将随着平均寿命的延长而增加。与其他主要癌症类型相比，它导致的生命年损失相对更高，不幸的是，人口模型预测未来20年宫颈癌发病率将上升。

本研究获得的结果可能显著有助于为HPV感染和宫颈发育不良女性提供新的治疗管理策略。像基于CV的阴道凝胶这样安全且非手术的创新治疗，可以帮助修复宫颈病变并增强HPV清除，显著减轻受影响女性的心理负担以及与宫颈发育不良和宫颈癌相关的总体医疗成本。如果能有效治疗HPV感染，就可能预防宫颈发育不良的发展，从而有助于降低宫颈癌的发病率。

项目的阳性、阴性和不确定结果都将在国际同行评审的科学期刊上发表，并在国内和国际会议上展示。