Effektiviteten av en vaginal gel på CIN1/C2-regression och HPV-kvittring.

Bakgrund Livmoderhalscancer orsakar cirka 600 000 nya fall och 340 000 dödsfall årligen världen över. Den orsakas av ihållande infektioner med HPV, ett utbrett sexuellt överfört virus. Över 80 % av alla sexuellt aktiva kvinnor får en HPV-infektion under sin livstid och vissa kan till och med bli infekterade mer än en gång. Vissa HPV-infektioner förblir ihållande och kan orsaka cervikal dysplasi - cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) - klassificerad som mild (CIN1), måttlig (CIN2) eller svår (CIN3), inklusive carcinoma in situ. Om den lämnas obehandlad kommer cirka 50 % av CIN2-läsionerna att regrediera inom två år, 32 % att kvarstå och 18 % att förvärras.

Trots betydande ansträngningar för att förhindra HPV-inducerad livmoderhalscancer genom vaccination och optimerad HPV-baserad screening utgör HPV-infektioner och CIN fortfarande en betydande global hälsosorg – även i länder med välorganiserade hälso- och sjukvårdssystem.

I Danmark diagnostiseras 30 000 kvinnor årligen med HPV och onormala cervikala förändringar. Detta leder till ytterligare diagnostiska uppföljningsprocedurer med kolposkopi på grund av risken för progression till cancer. Kolposkopi är en procedur som möjliggör nära visualisering av livmoderhalsen för att identifiera suspekta läsioner och erhålla cervikala biopsier för histopatologisk gradering. Den histopatologiska klassificeringen av CIN1-3 avgör den rekommenderade behandlingsstrategin. Kirurgisk excision (konbiopsi) övervägs för CIN2, beroende på kvinnans önskan att bevara fertiliteten, och rekommenderas i alla fall av CIN3 eller värre (CIN3+). Denna procedur innebär dock risker, inklusive sen spontanabort, för tidig födsel, infektion, oregelbunden blödning och cervikal stenos. Följaktligen kan för kvinnor med CIN2 som önskar bevara fertiliteten erbjudas en konservativ "watchful waiting"-strategi. På samma sätt består den standardiserade hanteringen för kvinnor med HPV-infektion och ≤CIN1 också av observation utan omedelbar intervention. Denna "watchful waiting"-strategi innebär uppföljningsundersökning med kolposkopi var sjätte månad, inklusive HPV-testning, cytologitest och cervikala biopsier. Detta utgör en betydande belastning för hälso- och sjukvårdsresurserna. Dessutom medför denna uppföljningsstrategi, med dess associerade risk för sjukdomsprogression, betydande negativa psykologiska konsekvenser, inklusive ångest, stress och minskad livskvalitet, samt en ökad långsiktig risk för att utveckla cancer. Effektiva icke-invasiva behandlingar för HPV-relaterad cervikal dysplasi förblir ett otillfredsställt behov i nuvarande forskning.

Nyligen har en vaginal gel som innehåller Coriolus versicolor (CV) introducerats som en potentiell behandling för HPV-infektion och cervikal dysplasi. Gelen, Papilocare, är ett receptfritt läkemedel som kombinerar ingredienser från CV med fuktgivande medel (hyaluronsyra), vävnadsreparerande medel (NEEM, Aloe vera, Centella Asiatica) och mikrobiota-balanserande egenskaper (BIOECOCIA). Gelen är hormonfri och innehåller en kombination av naturliga ingredienser avsedda att stödja epitelregenerering och återställa den vaginala mikrobiotan. Tre observationsstudier och en randomiserad kontrollerad studie med studiegrupper mellan 21 och 192 kvinnor (ålder 18 till 65 år) har nyligen visat lovande resultat av CV-vaginalgel på clearance av HPV (40-87 %) och regression av cervikal dysplasi (65-85 %) jämfört med en kontrollgrupp. Dessa studier är dock föremål för flera begränsningar, inklusive brist på randomisering och deras geografiska koncentration. Dessutom är jämförbarheten mellan studierna begränsad på grund av heterogenitet i inklusionskriterier och studiegrupper, särskilt när det gäller ålder. Sammantaget begränsar det begränsade antalet studier också generaliserbarheten av resultaten, vilket understryker behovet av ytterligare högkvalitativ forskning inom detta område.

Därför finns ett brådskande behov av att upptäcka dessa icke-invasiva och effektiva behandlingsalternativ för kvinnor diagnostiserade med HPV-infektion och icke-behandlingskrävande cervikala abnormaliteter. Om HPV-infektion kan behandlas effektivt kan det förhindra utvecklingen av cervikal dysplasi och därmed minska incidensen av livmoderhalscancer.

Design:

Denna studie är utformad som en randomiserad enkelblindad kontrollerad multicentersstudie.

Studiegrupp och rekrytering:

Rekrytering kommer att ske på gynekologiavdelningarna i Randers och Horsens, med ett förväntat startdatum i januari 2026 och fortsättning till augusti 2026. Kvinnorna kommer att schemaläggas för kolposkopi som en del av rutinvård. Kvinnor med följande kriterier kommer att inkluderas:

• Ålder 30-50 år
• Positivt HPV-test
• Genomgått kolposkopi med efterföljande histopatologiska fynd av CIN1 eller CIN2
• Tilldelad en "watchful waiting"-hanteringsstrategi.
• Förstår danska, skriftligt och muntligt.

Exklusionskriterier kommer att vara:

• Graviditet eller amning
• Oförklarad blödning
• Immunsuppressiva/modulerande sjukdomar eller behandling
• Cancer eller cancerrelaterade sjukdomar

Efter erhållet samtycke kommer berättigade deltagare att randomiseras 1:1 i två grupper:

1. Interventionsgrupp: Kvinnor (n=35) kommer att applicera en CV-baserad vaginalgel (Papilocare®) dagligen i 21 dagar i 3 månader. Därefter ska gelen användas varannan dag i ytterligare 3 månader. Varje månad inkluderar en 7-dagars paus på grund av menstruation (28-dagars cykel).
2. Kontrollgrupp; Kvinnor (n=35) kommer att följa den konventionella "vänta och se"-strategin.

Ålder och histopatologiskt resultat kommer att beaktas i randomiseringsprocessen för att uppnå jämförbar grupptilldelning.

Uppföljningsundersökningen efter 6 månader – inklusive de vävnadsprover som ska samlas in – kommer att följa standardprocedurer oavsett om kvinnan deltar i studien eller inte. För varje grupp kommer uppföljning att genomföras med kolposkopi med cervikal cytologi och livmoderhalsbiopsier.

Perspektiv:

Livmoderhalscancer utgör en samhällsekonomisk börda som förväntas öka i linje med den stigande medellivslängden. Den står också för en relativt högre förlust av livsår jämfört med andra stora cancertyper och tyvärr förutsäger demografiska modeller en stigande incidens av livmoderhalscancer under de kommande 20 åren.

Resultaten från denna studie skulle kunna bidra avsevärt till att erbjuda en ny hanteringsstrategi för behandling av kvinnor med HPV-infektioner och cervikal dysplasi. En säker och icke-kirurgisk innovativ behandling som CV-baserad vaginalgel kan hjälpa till att reparera cervikala läsioner och förbättra HPV-clearance, minska den psykologiska bördan för de drabbade kvinnorna avsevärt och de totala hälso- och sjukvårdskostnaderna förknippade med cervikal dysplasi och livmoderhalscancer. Om HPV-infektion kan behandlas effektivt kan det förhindra utvecklingen av cervikal dysplasi och därmed bidra till en minskning av incidensen av livmoderhalscancer.

Både positiva, negativa och oklara resultat från projektet kommer att publiceras i internationella peer-review-granskade vetenskapliga tidskrifter och presenteras på nationella såväl som internationella konferenser.