一项评估SR-878在类风湿关节炎患者中的安全性和耐受性的研究

研究依据：SR-878是一种靶向特定蛋白iRhom2的研究性药物，该蛋白参与类风湿关节炎（RA）等自身免疫性疾病的炎症反应。SR-878能阻断多种炎症通路，同时不影响皮肤和肠道屏障保护等正常生理功能。与现有仅阻断单一通路的疗法相比，这可能提供更广泛的抗炎效果且副作用更少。在先前针对健康志愿者的研究中，SR-878引起了血液炎症标志物的短暂升高。由于这一现象完全出乎意料，研究提前终止。然而，动物研究表明，在已患有RA等炎症疾病的动物中并未出现该反应。因此，本研究直接在RA患者中测试SR-878，以评估其安全性并确定适用于后续研究的合适剂量。

主要目标：评估SR-878在RA患者中的安全性和耐受性，并确定安全有效剂量。

次要目标：了解药物在体内的吸收、分布和清除过程，评估血液生物标志物（反映药物在体内作用的指标），监测其他安全性参数，以及机体是否对其产生免疫反应。

研究终点：主要终点包括研究期间出现不良事件的患者比例，含严重事件、与SR-878相关的事件，以及导致治疗剂量必须降低或停用的重度事件。其他终点评估药物在体内的滞留时间、随时间推移（至第85天及之后）血液中的药物浓度，以及第85天前达到的最高血药浓度。还将评估出现实验室检查值、心电图和生命体征（血压、脉搏和体温）重要变化的患者比例，以及血液生物标志物的变化。最后，将评估对SR-878产生免疫反应的患者比例。

研究设计：研究包括筛选期（治疗前最多28天）、住院治疗期（3天）和82天随访期，因此每位患者参与研究的总时长最多为113天。

研究人群：纳入年龄18至60岁、确诊活动性RA至少3个月，且曾尝试至少一种获批标准RA药物治疗但应答不佳的成人患者。患者必须在研究开始前至少4周以稳定剂量使用甲氨蝶呤，并在整个研究期间维持该剂量。排除存在SR-878禁忌症、诊断为其他自身免疫性疾病、活动性感染或关节炎、使用特定RA药物（包括肿瘤坏死因子α阻滞剂或白细胞介素-6阻滞剂等生物制剂），或有医学史可能增加研究期间风险的患者。

研究方法：本研究为单次剂量递增试验，患者将接受单次SR-878静脉输注，剂量递增以确定最高安全剂量。计划测试最多9种不同剂量。剂量组间递增需经安全评估委员会仔细审查先前治疗患者的所有数据，确认无安全隐患后方可实施。研究从最低剂量单例患者开始，随后每剂量水平纳入3例患者组。此外，在同一剂量组中，仅当前一例患者给药后72小时内无安全性问题，才会治疗下一例患者。最多可能纳入27例患者。患者资格将在筛选访视时评估。合格患者将在第1天接受SR-878输注，并住院至少72小时以密切监测安全性。出院后，患者将在多次门诊访视中接受随访直至研究结束（第85天）。

研究相关流程 筛选：任何研究特定程序前获取书面知情同意，询问人口统计学、病史、用药史及患者疾病活动度自我评估（0-10视觉量表），检查肿胀和压痛关节，进行包括身高体重的体格检查，心电图、生命体征、临床实验室检查，确认RA诊断，记录不良事件。

治疗和随访：部分与筛选期相同的评估，SR-878输注，采血测量血药浓度，安全性实验室检查、生物标志物（反映研究药物在体内作用的指标）和免疫反应检测，尿液采集，记录不良事件及新增或变更的用药。

干预措施：单次1小时SR-878输注；要求患者在整个研究期间继续使用研究开始前4周已稳定使用的甲氨蝶呤剂量。

伦理考量：本研究将遵循适用版本的《赫尔辛基宣言》及相应国家法规。

风险：在先前13名健康人测试SR-878的临床研究中，大多数不良事件为感冒症状、咽喉痛、头痛和恶心等轻度事件。少数人出现炎症标志物（C反应蛋白）血水平升高，一人出现称为CRS的促炎反应（见上文）。CRS严重程度各异，该患者的反应属最低严重程度1级（分级范围为1-5级）。与其他类似疗法一样，SR-878可能引起从轻度皮疹到严重呼吸问题乃至危及生命的过敏反应。为预防此情况，SR-878给药速度非常缓慢。若仍发生反应，研究现场备有急救药物和设备。该药还可能增加感染风险，且作为新药可能存在未知副作用。为保护患者，安全委员会定期审查数据，必要时可终止研究。

获益：本研究可能有助于发现RA的新疗法。虽然患者可能无法直接获益，但获得的知识未来可能惠及众多其他患者。