Une étude visant à évaluer la sécurité et la tolérabilité du SR-878 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Justification : Le SR-878 est un médicament expérimental qui cible une protéine spécifique, appelée iRhom2, impliquée dans l'inflammation des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde (PR). Le SR-878 bloque plusieurs voies inflammatoires sans affecter les fonctions corporelles normales telles que la protection des barrières cutanée et intestinale. Cela pourrait offrir des effets anti-inflammatoires plus larges avec moins d'effets secondaires par rapport aux thérapies existantes qui ne bloquent qu'une seule voie. Dans une étude précédente avec des volontaires sains, le SR-878 a provoqué une augmentation temporaire des marqueurs inflammatoires dans le sang. Comme cela était totalement inattendu, l'étude a été arrêtée prématurément. Cependant, des études animales ont montré que cette réaction ne se produisait pas chez les animaux déjà atteints d'une maladie inflammatoire comme la PR. Par conséquent, cette nouvelle étude teste le SR-878 directement chez des patients atteints de PR, pour voir s'il est sûr et pour trouver la dose appropriée à utiliser dans les études futures.

Objectif principal : Vérifier si le SR-878 est sûr et bien toléré chez les patients atteints de PR et trouver la dose efficace la plus sûre.

Objectifs supplémentaires : Comprendre comment le médicament est absorbé, distribué et éliminé de l'organisme, évaluer les biomarqueurs sanguins (marqueurs indiquant comment le médicament agit dans le corps), surveiller des paramètres de sécurité supplémentaires, et déterminer si l'organisme développe une réaction immunitaire contre celui-ci.

Critères d'évaluation de l'étude : Les critères principaux incluent le pourcentage de patients ayant subi des événements indésirables pendant l'étude, y compris des événements graves, des événements liés au SR-878, et des événements si graves que la dose de traitement a dû être réduite ou arrêtée. D'autres critères évaluent la durée de séjour du médicament dans l'organisme, sa quantité présente dans le sang au fil du temps (jusqu'au jour 85 et au-delà), et le niveau maximal du médicament trouvé dans le sang au jour 85. Le pourcentage de patients présentant des changements importants dans les valeurs de laboratoire, les électrocardiogrammes (ECG) et les signes vitaux (pression artérielle, pouls et température) sera également évalué ainsi que les changements dans les biomarqueurs sanguins. Enfin, le pourcentage de patients développant une réaction immunitaire contre le SR-878 sera évalué.

Conception de l'étude : L'étude comprend une période de sélection (jusqu'à 28 jours avant le traitement), une période de traitement en hospitalisation (3 jours), et un suivi de 82 jours, donc chaque patient sera dans l'étude jusqu'à 113 jours.

Population de l'étude : Seront inclus des adultes (18 à 60 ans) diagnostiqués avec une PR active depuis au moins 3 mois, qui ont essayé et n'ont pas bien répondu à au moins un médicament standard approuvé pour la PR. Les patients doivent avoir utilisé une molécule appelée méthotrexate à une dose stable pendant au moins 4 semaines avant le début de l'étude et doivent utiliser cette dose pendant toute la durée de l'étude. Les personnes présentant une contre-indication au SR-878, un diagnostic d'autres maladies auto-immunes, des infections actives, ou de l'arthrite, utilisant certains médicaments pour la PR y compris les traitements dits biologiques comme les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha ou les inhibiteurs de l'interleukine-6, ou ayant des antécédents médicaux pouvant augmenter leur risque pendant l'étude ne seront pas incluses.

Méthodologie : Il s'agit d'une étude d'escalade de dose unique, ce qui signifie que les patients recevront une perfusion intraveineuse de SR-878 à des doses croissantes pour trouver la dose sûre la plus élevée. Jusqu'à 9 doses différentes sont prévues pour être testées. Les augmentations graduelles de dose d'un groupe de dose à l'autre seront décidées après qu'un comité d'évaluation de la sécurité ait soigneusement examiné toutes les données des patients précédemment traités, et qu'aucun signal préoccupant n'ait été observé. Cela commence avec un patient à la dose la plus faible, puis se poursuit avec des groupes de trois patients par niveau de dose. De plus, au sein d'un groupe de dose, un patient ne sera traité que si le patient précédent n'a eu aucun problème de sécurité dans les 72 heures suivant l'administration de la dose. Jusqu'à 27 patients pourront être inclus. L'éligibilité des patients sera évaluée lors d'une visite de sélection. Les patients éligibles recevront leur perfusion de SR-878 au jour 1 et seront hospitalisés pendant au moins 72 heures pour surveiller étroitement la sécurité. Après leur sortie de l'hôpital, les patients seront suivis lors de plusieurs visites cliniques jusqu'à la fin de l'étude (jour 85).

Procédures liées à l'étude Sélection : Consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude, questions sur la démographie, les antécédents médicaux, les antécédents médicamenteux, et sur la façon dont les patients évaluent l'activité de la maladie (sur une échelle visuelle de 0 à 10), vérification des articulations enflées et douloureuses, examen physique incluant la taille et le poids, ECG, signes vitaux, tests de laboratoire clinique, confirmation du diagnostic de PR, enregistrement des événements indésirables.

Traitement et suivi : Certaines des mêmes évaluations effectuées lors de la Sélection, perfusion de SR-878, prélèvements sanguins pour mesurer le SR-878 dans le sang, laboratoire de sécurité, biomarqueurs (marqueurs indiquant comment le médicament de l'étude agit dans le corps), et réaction immunitaire, collectes d'urine, enregistrement des événements indésirables, et des médicaments nouveaux ou modifiés.

Intervention : perfusion unique de SR-878 sur 1 heure ; les patients sont invités à continuer le méthotrexate pendant toute la durée de l'étude à la dose déjà utilisée 4 semaines avant le début de l'étude.

Considérations éthiques : L'étude sera réalisée conformément à la version applicable de la Déclaration d'Helsinki et en accord avec les réglementations nationales appropriées.

Risques : Dans une précédente étude clinique qui a testé le SR-878 chez 13 personnes en bonne santé, la plupart des personnes ayant eu des événements indésirables ont présenté des événements bénins comme des symptômes de rhume, des maux de gorge, des maux de tête et des nausées. Quelques-unes ont montré des taux sanguins accrus d'un marqueur inflammatoire (protéine C-réactive), et une personne a eu une réaction pro-inflammatoire appelée CRS (voir ci-dessus). Les CRS surviennent avec différentes sévérités, et la réaction chez cette personne appartenait au grade de sévérité le plus bas, Grade 1 (l'échelle va de 1 à 5). Comme d'autres traitements similaires, le SR-878 peut provoquer des réactions allergiques allant d'éruptions cutanées bénignes à des problèmes respiratoires graves et des réactions potentiellement mortelles. Pour prévenir cela, le SR-878 est administré très lentement. Si cela se produit malgré tout, des médicaments et équipements d'urgence sont facilement disponibles sur le site. Il y a aussi une chance que cela puisse augmenter le risque d'infections et comme il s'agit d'un nouveau médicament, il peut y avoir des effets secondaires inconnus. Pour protéger les patients, un comité de sécurité examine régulièrement les données et peut arrêter l'étude si nécessaire.

Avantages : Cette étude pourrait aider à trouver un nouveau et meilleur traitement pour la PR. Bien que les patients ne bénéficient peut-être pas directement, les connaissances acquises pourraient aider de nombreuses autres personnes à l'avenir.