Un estudio para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de SR-878 en pacientes con artritis reumatoide

Fundamento: SR-878 es un medicamento en investigación que se dirige a una proteína específica, denominada iRhom2, que está involucrada en la inflamación en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (AR). SR-878 bloquea múltiples vías inflamatorias sin afectar las funciones normales del cuerpo, como la protección de la barrera cutánea e intestinal. Esto podría ofrecer efectos antiinflamatorios más amplios con menos efectos secundarios en comparación con las terapias existentes que bloquean solo una vía. En un estudio previo con voluntarios sanos, SR-878 provocó un aumento temporal de los marcadores de inflamación en la sangre. Como esto fue completamente inesperado, el estudio se detuvo prematuramente. Sin embargo, los estudios en animales mostraron que esta reacción no se producía en animales que ya padecían una afección inflamatoria como la AR. Por lo tanto, este nuevo estudio está probando SR-878 directamente en pacientes con AR, para ver si es seguro y encontrar la dosis adecuada para usar en estudios futuros.

Objetivo principal: Verificar si SR-878 es seguro y bien tolerado en pacientes con AR y encontrar la dosis efectiva más segura.

Objetivos adicionales: Comprender cómo se absorbe, distribuye y elimina el fármaco del cuerpo, evaluar biomarcadores sanguíneos (marcadores que indican cómo actúa el fármaco en el cuerpo), monitorizar parámetros de seguridad adicionales y determinar si el cuerpo desarrolla alguna reacción inmunitaria contra él.

Criterios de valoración del estudio: Los criterios principales incluyen el porcentaje de pacientes que experimentaron eventos adversos durante el estudio, incluidos eventos graves, eventos relacionados con SR-878 y eventos tan graves que la dosis del tratamiento tuvo que reducirse o suspenderse. Otros criterios evalúan cuánto tiempo permanece el fármaco en el cuerpo, cuánto está presente en la sangre a lo largo del tiempo (hasta el Día 85 y más allá) y el nivel más alto del fármaco encontrado en la sangre para el Día 85. También se evaluará el porcentaje de pacientes que presentan cambios importantes en los valores de laboratorio, electrocardiogramas (ECG) y signos vitales (presión arterial, pulso y temperatura), así como cambios en los biomarcadores sanguíneos. Y finalmente, se evaluará el porcentaje de pacientes que desarrollan una reacción inmunitaria contra SR-878.

Diseño del estudio: El estudio consta de un período de selección (hasta 28 días antes del tratamiento), un período de tratamiento hospitalario (3 días) y un seguimiento de 82 días, por lo tanto, cada paciente estará en el estudio hasta 113 días.

Población del estudio: Se incluirán adultos (de 18 a 60 años) diagnosticados con AR activa durante al menos 3 meses que hayan probado y no hayan respondido bien a al menos un medicamento estándar aprobado para la AR. Los pacientes deben haber usado una molécula llamada metotrexato a una dosis estable durante al menos 4 semanas antes del inicio del estudio y deben usar esa dosis durante todo el estudio. No se incluirán personas con cualquier contraindicación para SR-878, un diagnóstico de otras enfermedades autoinmunes, infecciones activas o artritis, que usen ciertos medicamentos para la AR, incluidos los llamados tratamientos biológicos como los bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa o los bloqueadores de la interleucina-6, o con antecedentes médicos que puedan aumentar su riesgo durante el estudio.

Metodología: Este es un estudio de escalada de dosis única, lo que significa que los pacientes recibirán una infusión intravenosa de SR-878 en dosis crecientes para encontrar la dosis segura más alta. Se planea probar hasta 9 dosis diferentes. Los aumentos graduales de dosis de un grupo de dosis al siguiente se decidirán después de que un comité de evaluación de seguridad haya revisado cuidadosamente todos los datos de los pacientes tratados previamente y no se hayan observado señales de preocupación. Comienza con un paciente en la dosis más baja, luego continúa con grupos de tres pacientes por nivel de dosis. Además, dentro de un grupo de dosis, un paciente solo será tratado si el paciente anterior no tuvo problemas de seguridad dentro de las 72 horas posteriores a la administración. Se pueden incluir hasta 27 pacientes. La elegibilidad de los pacientes se evaluará en una visita de selección. Los pacientes elegibles recibirán su infusión de SR-878 el Día 1 y serán hospitalizados durante al menos 72 horas para monitorizar de cerca la seguridad. Después del alta hospitalaria, los pacientes serán seguidos más a fondo en varias visitas clínicas hasta el final del estudio (Día 85).

Procedimientos relacionados con el estudio Selección: Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio, preguntas sobre demografía, antecedentes médicos, antecedentes de medicación y sobre cómo los pacientes evalúan la actividad de la enfermedad (en una escala visual de 0 a 10), verificación de articulaciones inflamadas y sensibles, examen físico que incluye altura y peso, ECG, signos vitales, pruebas de laboratorio clínico, confirmación del diagnóstico de AR, registro de eventos adversos.

Tratamiento y seguimiento: Algunas de las mismas evaluaciones realizadas en la Selección, infusión de SR-878, extracciones de sangre para medir SR-878 en la sangre, laboratorio de seguridad, biomarcadores (marcadores que indican cómo actúa el medicamento del estudio en el cuerpo) y reacción inmunitaria, recolecciones de orina, registro de eventos adversos y de medicamentos nuevos o modificados.

Intervención: infusión única de SR-878 durante 1 hora; se pide a los pacientes que continúen con metotrexato durante todo el estudio a la dosis ya utilizada 4 semanas antes del inicio del estudio.

Consideraciones éticas: El estudio se realizará de acuerdo con la versión aplicable de la Declaración de Helsinki y en línea con las regulaciones nacionales apropiadas.

Riesgos: En un estudio clínico previo que probó SR-878 en 13 personas sanas, la mayoría de las personas con eventos adversos tuvieron eventos leves como síntomas de resfriado, dolor de garganta, dolores de cabeza y náuseas. Algunos mostraron niveles sanguíneos elevados de un marcador inflamatorio (proteína C reactiva), y una persona tuvo una reacción proinflamatoria llamada SRC (ver arriba). El SRC ocurre con diferentes severidades, y la reacción en esta persona pertenecía al grado de severidad más bajo, Grado 1 (la escala va de 1 a 5). Al igual que con otros tratamientos similares, SR-878 puede causar reacciones alérgicas que van desde erupciones leves hasta problemas respiratorios graves y reacciones potencialmente mortales. Para prevenirlo, SR-878 se administra muy lentamente. Si esto sucede de todos modos, los medicamentos y equipos de emergencia están disponibles en el sitio. También existe la posibilidad de que pueda aumentar el riesgo de infecciones y, debido a que este es un medicamento nuevo, puede haber efectos secundarios desconocidos. Para proteger a los pacientes, un comité de seguridad revisa regularmente los datos y puede detener el estudio si es necesario.

Beneficios: Este estudio podría ayudar a encontrar un tratamiento nuevo y mejor para la AR. Si bien los pacientes pueden no beneficiarse directamente, el conocimiento adquirido podría ayudar a muchos otros en el futuro.