Badanie oceniające bezpieczeństwo i tolerancję preparatu SR-878 u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Uzasadnienie: SR-878 to badany lek, który celuje w konkretne białko, zwane iRhom2, zaangażowane w stan zapalny w chorobach autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). SR-878 blokuje wiele szlaków zapalnych, nie wpływając na normalne funkcje organizmu, takie jak ochrona bariery skórnej i jelitowej. Może to zapewnić szersze działanie przeciwzapalne z mniejszą liczbą skutków ubocznych w porównaniu z istniejącymi terapiami blokującymi tylko jeden szlak. W poprzednim badaniu z udziałem zdrowych ochotników SR-878 spowodował tymczasowy wzrost markerów stanu zapalnego we krwi. Ponieważ było to całkowicie nieoczekiwane, badanie zostało wcześnie przerwane. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że ta reakcja nie wystąpiła u zwierząt już cierpiących na stan zapalny, taki jak RZS. Dlatego to nowe badanie testuje SR-878 bezpośrednio u pacjentów z RZS, aby sprawdzić, czy jest bezpieczny i znaleźć odpowiednią dawkę do wykorzystania w przyszłych badaniach.

Główny cel: Sprawdzenie, czy SR-878 jest bezpieczny i dobrze tolerowany u pacjentów z RZS oraz znalezienie najbezpieczniejszej skutecznej dawki.

Dodatkowe cele: Zrozumienie, jak lek jest wchłaniany, rozprowadzany i usuwany z organizmu, ocena biomarkerów krwi (markerów wskazujących, jak lek działa w organizmie), monitorowanie dodatkowych parametrów bezpieczeństwa oraz tego, czy organizm rozwija jakąkolwiek reakcję immunologiczną na niego.

Punkty końcowe badania: Główne punkty końcowe obejmują odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane podczas badania, w tym zdarzenia poważne, związane z SR-878 oraz tak ciężkie, że konieczne było zmniejszenie lub przerwanie dawki leczenia. Dalsze punkty końcowe oceniają, jak długo lek pozostaje w organizmie, ile go znajduje się we krwi w czasie (do dnia 85. i później) oraz najwyższy poziom leku stwierdzony we krwi do dnia 85. Oceniany będzie również odsetek pacjentów z istotnymi zmianami w wartościach laboratoryjnych, elektrokardiogramach (EKG) i parametrach życiowych (ciśnienie krwi, tętno i temperatura), a także zmiany w biomarkerach krwi. Wreszcie, oceniony zostanie odsetek pacjentów, u których rozwinie się reakcja immunologiczna przeciwko SR-878.

Projekt badania: Badanie składa się z okresu kwalifikacji (do 28 dni przed leczeniem), szpitalnego okresu leczenia (3 dni) oraz obserwacji przez 82 dni, zatem każdy pacjent będzie uczestniczył w badaniu do 113 dni.

Populacja badania: Włączone zostaną osoby dorosłe (18–60 lat) z rozpoznaniem aktywnego RZS od co najmniej 3 miesięcy, które próbowały i nie zareagowały dobrze na co najmniej jeden zatwierdzony standardowy lek na RZS. Pacjenci musieli stosować cząsteczkę zwaną metotreksatem w stabilnej dawce przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania i muszą stosować tę dawkę przez całe badanie. Osoby z jakimikolwiek przeciwwskazaniami do SR-878, diagnozą innych chorób autoimmunologicznych, aktywnymi infekcjami lub zapaleniem stawów, stosujące pewne leki na RZS, w tym tzw. leczenie biologiczne, takie jak blokery czynnika martwicy nowotworów alfa lub blokery interleukiny-6, lub z historią medyczną, która mogłaby zwiększyć ich ryzyko podczas badania, nie zostaną włączone.

Metodologia: Jest to badanie z pojedynczą eskalacją dawki, co oznacza, że pacjenci otrzymają jedną dożylną infuzję SR-878 w rosnących dawkach, aby znaleźć najwyższą bezpieczną dawkę. Planowane jest przetestowanie do 9 różnych dawek. Stopniowe zwiększanie dawki z jednej grupy dawki do następnej zostanie ustalone po tym, jak komitet oceny bezpieczeństwa dokładnie przejrzy wszystkie dane od wcześniej leczonych pacjentów i nie zaobserwowano żadnych sygnałów budzących obawy. Rozpoczyna się od jednego pacjenta przy najniższej dawce, a następnie kontynuuje z grupami po trzech pacjentów na poziomie dawki. Ponadto, w ramach grupy dawki, pacjent zostanie poddany leczeniu tylko wtedy, gdy poprzedni pacjent nie miał problemów z bezpieczeństwem w ciągu 72 godzin od podania dawki. Może zostać włączonych do 27 pacjentów. Kwalifikacja pacjentów zostanie oceniona podczas wizyty kwalifikacyjnej. Kwalifikujący się pacjenci otrzymają infuzję SR-878 w dniu 1. i będą hospitalizowani przez co najmniej 72 godziny w celu ścisłego monitorowania bezpieczeństwa. Po wypisie ze szpitala pacjenci będą dalej obserwowani podczas kilku wizyt klinicznych do końca badania (dzień 85).

Procedury związane z badaniem Kwalifikacja: Pisemna świadoma zgoda przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania, pytania o dane demograficzne, historię medyczną, historię leczenia oraz o to, jak pacjenci oceniają aktywność choroby (w skali wizualnej od 0 do 10), sprawdzenie obrzękniętych i bolesnych stawów, badanie fizykalne obejmujące wzrost i wagę, EKG, parametry życiowe, badania laboratoryjne, potwierdzenie diagnozy RZS, rejestracja zdarzeń niepożądanych.

Leczenie i obserwacja: Niektóre z tych samych ocen przeprowadzonych podczas kwalifikacji, infuzja SR-878, pobrania krwi do pomiaru SR-878 we krwi, badania laboratoryjne bezpieczeństwa, biomarkery (markery wskazujące, jak badany lek działa w organizmie) i reakcja immunologiczna, zbiórki moczu, rejestracja zdarzeń niepożądanych oraz nowych lub zmienionych leków.

Interwencja: pojedyncza infuzja SR-878 przez 1 godzinę; pacjenci są proszeni o kontynuowanie stosowania metotreksatu przez całe badanie w dawce już stosowanej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania.

Zagadnienia etyczne: Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z obowiązującą wersją Deklaracji Helsińskiej i zgodnie z odpowiednimi przepisami krajowymi.

Ryzyka: W poprzednim badaniu klinicznym, które testowało SR-878 u 13 zdrowych osób, większość osób z zdarzeniami niepożądanymi miała łagodne zdarzenia, takie jak objawy przeziębienia, ból gardła, bóle głowy i nudności. Kilka osób wykazało podwyższony poziom markera zapalnego (białka C-reaktywnego) we krwi, a jedna osoba miała reakcję prozapalną zwaną CRS (patrz wyżej). CRS występuje z różnym nasileniem, a reakcja u tej osoby należała do najniższego stopnia nasilenia, stopnia 1 (skala obejmuje stopnie 1–5). Podobnie jak w przypadku innych podobnych terapii, SR-878 może powodować reakcje alergiczne, od łagodnych wysypek po poważne problemy z oddychaniem i zagrażające życiu reakcje. Aby temu zapobiec, SR-878 podaje się bardzo powoli. Jeśli mimo to to się zdarzy, leki i sprzęt ratunkowy są łatwo dostępne w miejscu badania. Istnieje również szansa, że może zwiększyć ryzyko infekcji, a ponieważ jest to nowy lek, mogą wystąpić nieznane skutki uboczne. Aby chronić pacjentów, komitet bezpieczeństwa regularnie przegląda dane i może w razie potrzeby przerwać badanie.

Korzyści: To badanie może pomóc w znalezieniu nowego i lepszego leczenia RZS. Chociaż pacjenci mogą nie odnieść bezpośrednich korzyści, zdobyta wiedza może w przyszłości pomóc wielu innym osobom.