Studie posuzující bezpečnost a snášenlivost přípravku SR-878 u pacientů s revmatoidní artritidou

Důvod: SR-878 je experimentální léčivo, které cílí na specifický protein zvaný iRhom2, jenž se podílí na zánětu u autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida (RA). SR-878 blokuje více zánětlivých drah, aniž by ovlivňovalo normální funkce organismu, jako je ochrana kožní a střevní bariéry. To by mohlo nabídnout širší protizánětlivé účinky s menším množstvím vedlejších účinků ve srovnání se stávajícími terapiemi, které blokují pouze jednu dráhu. V předchozí studii se zdravými dobrovolníky SR-878 způsobilo dočasné zvýšení zánětlivých markerů v krvi. Protože to bylo zcela neočekávané, byla studie předčasně ukončena. Nicméně studie na zvířatech ukázaly, že tato reakce se nevyskytla u zvířat již trpících zánětlivým stavem, jako je RA. Proto tato nová studie testuje SR-878 přímo u pacientů s RA, aby zjistila, zda je bezpečné, a aby našla správnou dávku pro použití v budoucích studiích.

Hlavní cíl: Zjistit, zda je SR-878 bezpečné a dobře tolerované u pacientů s RA, a najít nejbezpečnější účinnou dávku.

Další cíle: Porozumět tomu, jak je léčivo absorbováno, distribuováno a vylučováno z těla, vyhodnotit krevní biomarkery (markery, které ukazují, jak léčivo působí v těle), sledovat další bezpečnostní parametry a zda se v těle vyvine jakákoli imunitní reakce na něj.

Studijní ukazatele: Hlavní ukazatele zahrnují procento pacientů, kteří během studie zaznamenali nežádoucí příhody, včetně závažných příhod, příhod spojených s SR-878 a příhod, které byly tak závažné, že dávka léčby musela být snížena nebo zastavena. Další ukazatele hodnotí, jak dlouho léčivo zůstává v těle, kolik ho je v průběhu času přítomno v krvi (až do 85. dne a dále) a nejvyšší hladinu léčiva zjištěnou v krvi do 85. dne. Procento pacientů, kteří mají významné změny v laboratorních hodnotách, elektrokardiogramech (EKG) a vitálních funkcích (krevní tlak, puls a teplota), bude také vyhodnoceno, stejně jako změny v krevních biomarkerech. A nakonec bude hodnoceno procento pacientů, u kterých se vyvine imunitní reakce proti SR-878.

Studijní design: Studie se skládá z období screeningu (až 28 dní před léčbou), období hospitalizační léčby (3 dny) a sledování po dobu 82 dní, takže každý pacient bude ve studii až 113 dní.

Studijní populace: Budou zahrnuti dospělí (18 až 60 let) s diagnózou aktivní RA po dobu nejméně 3 měsíců, kteří vyzkoušeli a nereagovali dobře na alespoň jedno schválené standardní léčivo RA. Pacienti musí užívat molekulu zvanou methotrexát ve stabilní dávce po dobu nejméně 4 týdnů před začátkem studie a musí tuto dávku užívat po celou dobu studie. Jedinci s jakoukoli kontraindikací pro SR-878, diagnózou jiných autoimunitních onemocnění, aktivními infekcemi nebo artritidou, užívající určité léky RA včetně tzv. biologických léčiv, jako jsou blokátory tumor nekrotizujícího faktoru alfa nebo blokátory interleukinu-6, nebo s anamnézou, která by mohla zvýšit jejich riziko během studie, nebudou zahrnuti.

Metodologie: Jedná se o studii s jednorázovou eskalací dávky, což znamená, že pacienti obdrží jednu intravenózní infuzi SR-878 ve zvyšujících se dávkách, aby se našla nejvyšší bezpečná dávka. Plánuje se otestovat až 9 různých dávek. Postupné zvyšování dávek z jedné dávkové skupiny do další bude rozhodnuto poté, co bezpečnostní hodnotící výbor pečlivě přezkoumá všechna data od dříve léčených pacientů a nebyly pozorovány žádné znepokojivé signály. Začíná se jedním pacientem s nejnižší dávkou, poté pokračuje skupinami po třech pacientech na úrovni dávky. Navíc v rámci dávkové skupiny bude pacient léčen pouze tehdy, pokud předchozí pacient neměl žádné bezpečnostní problémy do 72 hodin po podání dávky. Může být zahrnuto až 27 pacientů. Způsobilost pacientů bude hodnocena na screeningové návštěvě. Způsobilí pacienti obdrží infuzi SR-878 1. den a budou hospitalizováni alespoň 72 hodin, aby bylo možné bezpečnost pečlivě sledovat. Po propuštění z nemocnice budou pacienti dále sledováni na několika klinických návštěvách až do konce studie (85. den).

Postupy související se studií Screening: Písemný informovaný souhlas před jakýmikoli studijně specifickými postupy, otázky týkající se demografie, anamnézy, medikace a toho, jak pacienti hodnotí aktivitu onemocnění (na vizuální škále 0 až 10), kontrola oteklých a bolestivých kloubů, fyzikální vyšetření, které zahrnuje výšku a hmotnost, EKG, vitální funkce, klinické laboratorní testy, potvrzení diagnózy RA, zaznamenávání nežádoucích příhod.

Léčba a sledování: Některá ze stejných hodnocení provedených při screeningu, infuze SR-878, odběry krve pro měření SR-878 v krvi, bezpečnostní laboratoř, biomarkery (markery, které ukazují, jak studijní léčivo působí v těle) a imunitní reakce, sběr moči, zaznamenávání nežádoucích příhod a nových nebo změněných léků.

Intervence: jednorázová infuze SR-878 po dobu 1 hodiny; pacienti jsou požádáni, aby pokračovali v užívání methotrexátu po celou dobu studie v dávce již užívané 4 týdny před začátkem studie.

Etické aspekty: Studie bude provedena v souladu s platnou verzí Helsinské deklarace a v souladu s příslušnými národními předpisy.

Rizika: V předchozí klinické studii, která testovala SR-878 na 13 zdravých lidech, měla většina lidí s nežádoucími příhodami mírné příhody, jako jsou příznaky nachlazení, bolest v krku, bolesti hlavy a nevolnost. Několik jich vykázalo zvýšené hladiny zánětlivého markeru (C-reaktivní protein) v krvi a jedna osoba měla prozánětlivou reakci zvanou CRS (viz výše). CRS se vyskytují v různých stupních závažnosti a reakce u této osoby patřila k nejnižšímu stupni závažnosti, stupni 1 (škála je od 1 do 5). Stejně jako u jiných podobných léčebných postupů může SR-878 způsobit alergické reakce sahající od mírných vyrážek po závažné dýchací potíže a život ohrožující reakce. Aby se tomu předešlo, je SR-878 podáváno velmi pomalu. Pokud k tomu přesto dojde, jsou na místě okamžitě k dispozici nouzové léky a vybavení. Existuje také šance, že by mohlo zvýšit riziko infekcí, a protože se jedná o nový lék, mohou existovat neznámé vedlejší účinky. Aby byli pacienti chráněni, bezpečnostní výbor pravidelně přezkoumává data a v případě potřeby může studii zastavit.

Přínosy: Tato studie by mohla pomoci najít novou a lepší léčbu RA. Zatímco pacienti nemusí mít přímý prospěch, získané znalosti by v budoucnu mohly pomoci mnoha dalším.