En studie for å vurdere sikkerheten og tolerabiliteten til SR-878 hos pasienter med revmatoid artritt

Begrunnelse: SR-878 er en undersøkende medisin som retter seg mot et spesifikt protein, kalt iRhom2, som er involvert i betennelse i autoimmune sykdommer som revmatoid artritt (RA). SR-878 blokkerer flere betennelsesveier uten å påvirke normale kroppsfunksjoner som hud- og tarmbarrierebeskyttelse. Dette kan gi bredere antiinflammatoriske effekter med færre bivirkninger sammenlignet med eksisterende terapier som bare blokkerer én vei. I en tidligere studie med friske frivillige forårsaket SR-878 en midlertidig økning i betennelsesmarkører i blodet. Fordi dette var helt uventet, ble studien stoppet tidlig. Imidlertid viste dyrestudier at denne reaksjonen ikke oppstod hos dyr som allerede led av en betennelsestilstand som RA. Derfor tester denne nye studien SR-878 direkte hos RA-pasienter, for å se om den er trygg og for å finne riktig dose å bruke i fremtidige studier.

Hovedformål: Å se om SR-878 er trygg og godt tolerert hos RA-pasienter og for å finne den tryggeste effektive dosen.

Tilleggsformål: Å forstå hvordan legemiddelet absorberes, distribueres og fjernes fra kroppen, vurdere blodbiomarkører (markører som indikerer hvordan legemiddelet virker i kroppen), overvåke ytterligere sikkerhetsparametre, og om kroppen utvikler noen immunreaksjon mot det.

Studieendepunkter: De viktigste endepunktene inkluderer prosentandelen av pasienter som opplevde uønskede hendelser under studien, inkludert alvorlige hendelser, hendelser knyttet til SR-878, og hendelser som var så alvorlige at behandlingsdosen måtte reduseres eller stoppes. Ytterligere endepunkter vurderer hvor lenge legemiddelet blir i kroppen, hvor mye av det som er til stede i blodet over tid (opp til dag 85 og utover), og det høyeste nivået av legemiddelet funnet i blodet innen dag 85. Prosentandelen av pasienter som har viktige endringer i laboratorieverdier, elektrokardiogrammer (EKG) og vitale tegn (blodtrykk, puls og temperatur) vil også bli evaluert, samt endringer i blodbiomarkører. Og til slutt vil prosentandelen av pasienter som utvikler en immunreaksjon mot SR-878 bli vurdert.

Studiedesign: Studien består av en screeningsperiode (opptil 28 dager før behandling), en inneliggende behandlingsperiode (3 dager) og en oppfølging på 82 dager, slik at hver pasient vil være i studien i opptil 113 dager.

Studiepopulasjon: Voksne (18 til 60 år) diagnostisert med aktiv RA i minst 3 måneder som har prøvd og ikke har responsert godt på minst ett godkjent standard RA-legemiddel vil bli inkludert. Pasienter må ha brukt et molekyl kalt metotreksat i en stabil dose i minst 4 uker før studiestart og må bruke den dosen gjennom hele studien. Personer med noen kontraindikasjon for SR-878, en diagnose av andre autoimmune sykdommer, aktive infeksjoner eller artritt, som bruker visse RA-medisiner inkludert såkalte biologiske behandlinger som tumornekrosefaktor-alfa-blokkere eller interleukine-6-blokkere, eller med en medisinsk historie som kan øke risikoen deres under studien vil ikke bli inkludert.

Metodologi: Dette er en enkelt doseeskaleringsstudie, noe som betyr at pasienter vil motta én intravenøs infusjon av SR-878 ved økende doser for å finne den høyeste trygge dosen. Opptil 9 forskjellige doser er planlagt testet. De gradvise doseøkningene fra en dosegruppe til den neste vil bli bestemt etter at et sikkerhetsutvalg har nøye gjennomgått alle data fra tidligere behandlede pasienter, og ingen bekymringssignaler er blitt observert. Det starter med én pasient på den laveste dosen, deretter fortsetter med grupper på tre pasienter per dosenivå. I tillegg, innenfor en dosegruppe, vil en pasient bare bli behandlet hvis den forrige pasienten ikke hadde sikkerhetsproblemer innen 72 timer etter dosering. Opptil 27 pasienter kan bli inkludert. Kvalifisering av pasienter vil bli vurdert på et screeningbesøk. Kvalifiserte pasienter vil motta sin SR-878-infusjon på dag 1 og bli innlagt i minst 72 timer for å overvåke sikkerheten nøye. Etter utskrivelse fra sykehuset vil pasienter bli videre fulgt opp på flere klinikkbesøk til slutten av studien (dag 85).

Studierelaterte prosedyrer Screening: Skriftlig informert samtykke før noen studiespesifikke prosedyrer, spørsmål om demografi, medisinsk historie, medisinhistorikk og om hvordan pasienter vurderer sykdomsaktivitet (på en visuell skala fra 0 til 10), sjekk av hovne og ømme ledd, fysisk undersøkelse som inkluderer høyde og vekt, EKG, vitale tegn, kliniske laboratorietester, bekreftelse av RA-diagnose, registrering av uønskede hendelser.

Behandling og oppfølging: Noen av de samme vurderingene utført ved screening, infusjon av SR-878, blodprøver for å måle SR-878 i blodet, sikkerhetslaboratorium, biomarkører (markører som indikerer hvordan studiemedikamentet virker i kroppen) og immunreaksjon, urinprøver, registrering av uønskede hendelser, og av nye eller endrede medisiner.

Intervensjon: enkelt infusjon av SR-878 over 1 time; pasienter blir bedt om å fortsette metotreksat gjennom hele studien i den dosen allerede brukt 4 uker før studiestart.

Etiske hensyn: Studien vil bli utført i samsvar med gjeldende versjon av Helsinkideklarasjonen og i tråd med passende nasjonale forskrifter.

Risikoer: I en tidligere klinisk studie som testet SR-878 hos 13 friske personer, hadde de fleste personer med uønskede hendelser milde hendelser som forkjølelsesymptomer, sår hals, hodepine og kvalme. Noen få viste økte blodnivåer av en betennelsesmarkør (C-reaktivt protein), og én person hadde en proinflammatorisk reaksjon kalt CRS (se ovenfor). CRS forekommer med ulike alvorlighetsgrader, og reaksjonen hos denne personen tilhørte den laveste alvorlighetsgraden, grad 1 (skalaen går fra 1-5). Som med andre lignende behandlinger, kan SR-878 forårsake allergiske reaksjoner som strekker seg fra milde utslett til alvorlige pusteproblemer og livstruende reaksjoner. For å forhindre dette gis SR-878 veldig sakte. Hvis dette likevel skjer, er nødmedisiner og utstyr lett tilgjengelig på stedet. Det er også en sjanse for at det kan øke risikoen for infeksjoner, og fordi dette er et nytt legemiddel, kan det være ukjente bivirkninger. For å beskytte pasienter gjennomgår et sikkerhetsutvalg regelmessig data og kan stoppe studien om nødvendig.

Fordeler: Denne studien kan hjelpe med å finne en ny og bedre behandling for RA. Mens pasienter kanskje ikke direkte drar nytte, kan kunnskapen som er oppnådd hjelpe mange andre i fremtiden.