Tutkimus SR-878:n turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi potilailla, joilla on nivelreuma

Perustelu: SR-878 on tutkittava lääkeaine, joka kohdistuu tiettyyn proteiiniin nimeltä iRhom2, joka on mukana tulehduksessa autoimmuunisairauksissa, kuten reumassa (RA). SR-878 estää useita tulehdusreittejä vaikuttamatta normaaleihin kehon toimintoihin, kuten ihon ja suolen suojakykkyyteen. Tämä saattaa tarjota laajempia tulehdusta estäviä vaikutuksia vähemmän sivuvaikutuksin verrattuna nykyisiin hoitoihin, jotka estävät vain yhtä reittiä. Aiemmassa tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla SR-878 aiheutti väliaikaisen lisäyksen tulehdusmerkkiaineiden tasoissa veressä. Koska tämä oli täysin odottamaton, tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti. Kuitenkin eläinkokeissa osoitettiin, että tätä reaktiota ei esiintynyt eläimillä, jotka jo kärsivät tulehdustilasta kuten RA. Siksi tämä uusi tutkimus testaa SR-878:aa suoraan RA-potilailla nähdäkseen, onko se turvallinen ja löytääkseen oikean annoksen tulevia tutkimuksia varten.

Päätavoite: Nähdä, onko SR-878 turvallinen ja hyvin siedetty RA-potilailla ja löytää turvallisin tehokas annos.

Lisätavoitteet: Ymmärtää, miten lääke imeytyy, jakautuu ja poistuu kehosta, arvioida veren biomarkkereita (merkkiaineita, jotka osoittavat, miten lääke vaikuttaa kehossa), seurata muita turvallisuusparametreja ja sitä, kehittyykö kehossa immuunireaktioita siihen.

Tutkimuksen päätepisteet: Päätepisteisiin kuuluu potilaiden prosenttiosuus, joilla esiintyi haittatapahtumia tutkimuksen aikana, mukaan lukien vakavat tapahtumat, SR-878:aan liittyvät tapahtumat ja tapahtumat, jotka olivat niin vakavia, että hoidon annosta piti vähentää tai lopettaa. Lisäpäätepisteet arvioivat, kuinka kauan lääke pysyy kehossa, kuinka paljon sitä on veressä ajan kuluessa (päivään 85 asti ja sen jälkeen) ja lääkkeen korkein taso veressä päivään 85 mennessä. Potilaiden prosenttiosuus, joilla on merkittäviä muutoksia laboratorioarvoissa, elektrokardiogrammeissa (EKG) ja elintoimintomerkeissä (verenpaine, syke ja lämpötila), arvioidaan myös biomarkkerien muutosten ohella. Lopuksi arvioidaan potilaiden prosenttiosuus, joilla kehittyy immuunireaktio SR-878:aa vastaan.

Tutkimussuunnitelma: Tutkimus koostuu seulontajaksosta (enintään 28 päivää ennen hoitoa), sairaalahoidon jaksosta (3 päivää) ja 82 päivän seurannasta, joten jokainen potilas on tutkimuksessa enintään 113 päivää.

Tutkimuspopulaatio: Mukaan otetaan aikuisia (18–60-vuotiaita), joilla on aktiivinen RA-diagnoosi vähintään 3 kuukautta ja jotka ovat kokeilleet vähintään yhtä hyväksyttyä standardi RA-lääkitystä ilman riittävää vastetta. Potilaiden on käytettävä metotreksaattia vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuksen alkua ja heidän on käytettävä tätä annosta koko tutkimuksen ajan. Henkilöitä, joilla on SR-878:lle vasta-aiheita, diagnoosi muista autoimmuunisairauksista, aktiiviset infektiot tai niveltulehdukset, jotka käyttävät tiettyjä RA-lääkkeitä, kuten biologisia hoitoja kuten tumorinekroositekijä-alfa-estäjiä tai interleukiini-6-estäjiä, tai joilla on sairaushistoria, joka saattaa lisätä riskiä tutkimuksen aikana, ei oteta mukaan.

Metodologia: Tämä on yksittäisen annoksen nousututkimus, mikä tarkoittaa, että potilaat saavat yhden SR-878:n laskimonsisäisen infuusion kasvavilla annoksilla turvallisimman korkean annoksen löytämiseksi. Suunnitellaan testattavaksi jopa 9 eri annosta. Asteittainen annoksen nousu yhdestä annosryhmästä seuraavaan päätetään turvallisuusarviointikomitean tarkasteltua huolellisesti kaikkia aiemmin hoidettujen potilaiden tietoja ja kun ei ole havaittu huolenaiheita. Se alkaa yhdellä potilaalla alimmalla annoksella, jatkuen sitten kolmen potilaan ryhminä kussakin annostasossa. Lisäksi annosryhmässä potilasta hoidetaan vain, jos edellisellä potilaalla ei ollut turvallisuusongelmia 72 tunnin kuluessa annostuksesta. Mukaan voi tulla jopa 27 potilasta. Potilaiden kelpoisuus arvioidaan seulontakäynnillä. Kelpoiset potilaat saavat SR-878-infuusionsa päivänä 1 ja heidät otetaan sairaalaan vähintään 72 tunniksi turvallisuuden tarkkaa seurantaa varten. Sairaalasta kotiutumisen jälkeen potilaita seurataan edelleen useilla klinikkakäynneillä tutkimuksen loppuun asti (päivä 85).

Tutkimukseen liittyvät toimenpiteet Seulonta: Kirjallinen tietoon perustuva suostumus ennen kaikkia tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä, kysymykset demografiasta, sairaushistoriasta, lääkityshistoriasta ja siitä, miten potilaat arvioivat sairauden aktiivisuutta (visuaalisella asteikolla 0–10), turvonneiden ja arkojen nivelten tarkistus, fyysinen tutkimus, joka sisältää pituuden ja painon, EKG, elintoimintomerkit, kliiniset laboratoriotestit, RA-diagnoosin vahvistus, haittatapahtumien kirjaaminen.

Hoito ja seuranta: Osa samoista arvioinneista kuin seulonnassa, SR-878-infuusio, verinäytteet SR-878:n mittaamiseksi verestä, turvallisuuslaboratorio, biomarkkerit (merkkiaineet, jotka osoittavat, miten tutkimuslääke vaikuttaa kehossa) ja immuunireaktio, virtsankeräykset, haittatapahtumien sekä uusien tai muuttuneiden lääkitysten kirjaaminen.

Interventio: Yksi SR-878-infuusio 1 tunnin aikana; potilaita pyydetään jatkamaan metotreksaattia koko tutkimuksen ajan samalla annoksella, jota käytettiin 4 viikkoa ennen tutkimuksen alkua.

Eettiset näkökohdat: Tutkimus suoritetaan soveltuvan Helsingin julistuksen version mukaisesti ja asianmukaisten kansallisten säädösten mukaisesti.

Riskit: Aiemmassa kliinisessä tutkimuksessa, jossa testattiin SR-878:aa 13 terveellä henkilöllä, useimmilla haittatapahtumia saaneilla oli lieviä tapahtumia, kuten flunssan oireita, kurkkukipua, päänsärkyä ja pahoinvointia. Muutamalla havaittiin kohonnut tulehdusmerkkiaineen (C-reaktiivinen proteiini) taso veressä, ja yhdellä henkilöllä oli proinflammatorinen reaktio nimeltä CRS (katso yllä). CRS esiintyy eri vakavuusasteilla, ja tämän henkilön reaktio kuului alimpaan vakavuusasteeseen, asteeseen 1 (asteikko on 1–5). Kuten muiden vastaavien hoitojen kanssa, SR-878 saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita lievistä ihottumista vakaviin hengitysongelmiin ja hengenvaarallisiin reaktioihin. Estääkseen tämän SR-878 annostetaan hyvin hitaasti. Jos tämä silti tapahtuu, hätälääkkeet ja laitteet ovat helposti saatavilla tutkimuspaikalla. On myös mahdollista, että se saattaa lisätä infektioriskiä, ja koska tämä on uusi lääke, saattaa olla tuntemattomia sivuvaikutuksia. Potilaiden suojelemiseksi turvallisuuskomitea tarkastelee säännöllisesti tietoja ja voi tarvittaessa keskeyttää tutkimuksen.

Hyödyt: Tämä tutkimus saattaa auttaa löytämään uuden ja paremman hoidon reumaan. Vaikka potilaat eivät välttämättä hyödy suoraan, saatu tieto saattaa auttaa monia muita tulevaisuudessa.