Tanulmány az SR-878 biztonságosságának és jól tolerálhatóságának értékelésére reumatoid artritiszes betegeknél

Indoklás: Az SR-878 egy vizsgálati gyógyszer, amely a gyulladásban részt vevő, iRhom2 nevű specifikus fehérjét célozza meg autoimmun betegségekben, például reumatoid artritiszben (RA). Az SR-878 több gyulladásos útvonalat gátol anélkül, hogy befolyásolná a normál testfunkciókat, mint a bőr és a bélgát védelme. Ez szélesebb körű gyulladáscsökkentő hatást kínálhat kevesebb mellékhatással a jelenlegi, csak egy útvonalat gátló terápiákhoz képest. Egy korábbi egészséges önkéntesekkel végzett tanulmányban az SR-878 a vérben lévő gyulladásos markerek átmeneti növekedését okozta. Mivel ez teljesen váratlan volt, a tanulmányt korán leállították. Azonban az állatkísérletek azt mutatták, hogy ez a reakció nem jelentkezett olyan állatoknál, amelyek már szenvedtek egy gyulladásos állapotban, mint az RA. Ezért ez az új tanulmány közvetlenül RA-betegeken teszteli az SR-878-at, hogy lássa, biztonságos-e, és megtalálja a megfelelő dózist a jövőbeli tanulmányokhoz.

Fő célkitűzés: Annak megállapítása, hogy az SR-878 biztonságos és jól tolerált-e RA-betegekben, valamint a legbiztonságosabb hatékony dózis megtalálása.

További célkitűzések: A gyógyszer felszívódásának, eloszlásának és kiválasztásának megértése a testből, vérbiomarkerek értékelése (a gyógyszer testen belüli hatását jelző markerek), további biztonsági paraméterek monitorozása, valamint annak felmérése, hogy a test immunreakciót fejleszt-e ellene.

Tanulmányvégpontok: A fő végpontok közé tartozik a tanulmány alatt mellékhatásokat tapasztaló betegek százalékos aránya, beleértve a súlyos eseményeket, az SR-878-hoz kapcsolódó eseményeket, valamint azokat az eseményeket, amelyek annyira súlyosak voltak, hogy a kezelési dózist csökkenteni vagy leállítani kellett. További végpontok értékelik, hogy mennyi ideig marad a gyógyszer a testben, mennyi van jelen a vérben idővel (a 85. napig és azon túl), valamint a gyógyszer legmagasabb szintje a vérben a 85. napig. A laboratóriumi értékekben, elektrokardiogramokban (EKG-k) és életfunkciókban (vércsökkenés, pulzus és hőmérséklet) fontos változásokat mutató betegek százalékos arányát is értékelik, valamint a vérbiomarkerek változásait. Végül, az SR-878 elleni immunreakciót kifejlő betegek százalékos arányát is felmérik.

Tanulmányterv: A tanulmány egy szűrési időszakból (legfeljebb 28 nappal a kezelés előtt), egy kórházi kezelési időszakból (3 nap) és egy 82 napos követési időszakból áll, így minden beteg legfeljebb 113 napig vesz részt a tanulmányban.

Tanulmánypopuláció: Felnőttek (18–60 évesek), akiknél aktív RA-t diagnosztizáltak legalább 3 hónapja, és akik legalább egy jóváhagyott standard RA gyógyszerrel próbálkoztak, de nem reagáltak jól rá, kerülnek bevonásra. A betegeknek legalább 4 héttel a tanulmány kezdete előtt stabil dózisban kellett metotrexát nevű molekulát használniuk, és ezt a dózist a teljes tanulmány alatt alkalmazniuk kell. Azokat az egyéneket, akiknek bármilyen kontraindikációja van az SR-878-ra, más autoimmun betegségek diagnózisával rendelkeznek, aktív fertőzésekkel vagy artritiszsel, bizonyos RA gyógyszereket használnak, beleértve az úgynevezett biológiai kezeléseket, mint a tumor nekrózis faktor alfa blokkolók vagy interleukin-6 blokkolók, vagy akiknek az orvosi előzményei növelhetik a kockázatukat a tanulmány alatt, nem kerülnek bevonásra.

Módszertan: Ez egy egyetlen dóziseszkalációs tanulmány, ami azt jelenti, hogy a betegek egy intravénás infúziót kapnak az SR-878-ból növekvő dózisokban, hogy megtalálják a legmagasabb biztonságos dózist. Legfeljebb 9 különböző dózis tesztelését tervezik. A fokozatos dózisnövelést egy dóziscsoporttól a következőig egy biztonsági értékelő bizottság dönti el, miután alaposan áttekintette az összes korábban kezelt beteg adatait, és nem figyeltek meg aggodalomra adó okot. A legalacsonyabb dózissal kezdődik egy beteggel, majd folytatódik három betegből álló csoportokkal dózisszintenként. Ezenkívül egy dóziscsoporton belül egy beteget csak akkor kezelnek, ha az előző betegnek nem voltak biztonsági problémái a dózis beadását követő 72 órán belül. Legfeljebb 27 beteg vehet részt. A betegek jogosultságát egy szűrési látogatáson értékelik. A jogosult betegek az SR-878 infúziójukat az 1. napon kapják, és legalább 72 órára kórházba kerülnek a biztonság szoros monitorozása érdekében. A kórházi elbocsátás után a betegeket tovább követik több klinikai látogatáson a tanulmány végéig (85. nap).

Tanulmányhoz kapcsolódó eljárások Szűrés: Írásos tájékoztatott beleegyezés bármely tanulmányspecifikus eljárás előtt, kérdések a demográfiáról, orvosi előzményekről, gyógyszerelési előzményekről, valamint arról, hogy a betegek hogyan értékelik a betegség aktivitását (0–10-es vizuális skálán), duzzadt és érzékeny ízületek ellenőrzése, fizikális vizsgálat, amely magában foglalja a magasságot és súlyt, EKG, életfunkciók, klinikai laboratóriumi tesztek, RA diagnózis megerősítése, mellékhatások rögzítése.

Kezelés és követés: A szűrésen végzett értékelések egy része, az SR-878 infúzió, vérvétel az SR-878 vérben való mérésére, biztonsági laboratórium, biomarkerek (a tanulmányozott gyógyszer testen belüli hatását jelző markerek) és immunreakció, vizeletgyűjtés, mellékhatások, valamint új vagy megváltozott gyógyszerek rögzítése.

Beavatkozás: egyórás SR-878 infúzió; a betegeket arra kérik, hogy a metotrexátot a teljes tanulmány alatt folytassák a tanulmány kezdete előtt 4 héttel már használt dózisban.

Etikai megfontolások: A tanulmányt a Helsinkinyilatkozat alkalmazható változata és a megfelelő nemzeti szabályozások szerint hajtják végre.

Kockázatok: Egy korábbi klinikai tanulmányban, amely az SR-878-at 13 egészséges emberen tesztelte, a legtöbb mellékhatást tapasztaló ember enyhe eseményeket élt át, mint náthaszerű tünetek, torokfájás, fejfájás és hányinger. Néhányan gyulladásos marker (C-reaktív fehérje) megnövekedett vérszintjét mutatták, és egy személynél progyulladásos reakció, úgynevezett CRS jelentkezett (lásd fent). A CRS különböző súlyossági fokokkal jelentkezik, és ebben az esetben a reakció a legalacsonyabb súlyossági fokhoz, az 1. fokozathoz tartozott (a skála 1–5-ig terjed). Más hasonló kezelésekhez hasonlóan az SR-878 allergiás reakciókat okozhat, amelyek enyhe kiütésektől súlyos légzési problémákig és életveszélyes reakciókig terjedhetnek. Ennek megelőzésére az SR-878-at nagyon lassan adják be. Ha ez mégis bekövetkezik, vészhelyzeti gyógyszerek és felszerelések azonnal rendelkezésre állnak a helyszínen. Az is lehet, hogy növelheti a fertőzések kockázatát, és mivel ez egy új gyógyszer, ismeretlen mellékhatások is lehetnek. A betegek védelme érdekében egy biztonsági bizottság rendszeresen áttekinti az adatokat, és szükség esetén leállíthatja a tanulmányt.

Előnyök: Ez a tanulmány segíthet új és jobb kezelést találni az RA számára. Bár a betegek közvetlenül nem feltétlenül profitálnak belőle, a szerzett tudás sokat segíthet másoknak a jövőben.