Um Estudo para Avaliar a Segurança e Tolerabilidade do SR-878 em Doentes com Artrite Reumatoide

Racional: O SR-878 é um medicamento em investigação que tem como alvo uma proteína específica, chamada iRhom2, que está envolvida na inflamação em doenças autoimunes como a artrite reumatoide (AR). O SR-878 bloqueia múltiplas vias inflamatórias sem afetar as funções normais do corpo, como a proteção da barreira da pele e do intestino. Isto pode oferecer efeitos anti-inflamatórios mais amplos com menos efeitos secundários em comparação com as terapias existentes que bloqueiam apenas uma via. Num estudo anterior com voluntários saudáveis, o SR-878 causou um aumento temporário dos marcadores de inflamação no sangue. Como isto foi completamente inesperado, o estudo foi interrompido precocemente. No entanto, estudos em animais mostraram que esta reação não ocorreu em animais que já sofriam de uma condição inflamatória como a AR. Por conseguinte, este novo estudo está a testar o SR-878 diretamente em doentes com AR, para ver se é seguro e para encontrar a dose certa a utilizar em estudos futuros.

Objetivo principal: Verificar se o SR-878 é seguro e bem tolerado em doentes com AR e encontrar a dose eficaz mais segura.

Objetivos adicionais: Compreender como o fármaco é absorvido, distribuído e eliminado do corpo, avaliar biomarcadores sanguíneos (marcadores que indicam como o fármaco atua no corpo), monitorizar parâmetros de segurança adicionais e se o corpo desenvolve alguma reação imunitária contra ele.

Desfechos do estudo: Os desfechos principais incluem a percentagem de doentes que experienciaram eventos adversos durante o estudo, incluindo eventos graves, eventos relacionados com o SR-878 e eventos que foram tão graves que a dose do tratamento teve de ser reduzida ou interrompida. Outros desfechos avaliam quanto tempo o fármaco permanece no corpo, quanto dele está presente no sangue ao longo do tempo (até ao Dia 85 e além) e o nível mais elevado do fármaco encontrado no sangue até ao Dia 85. A percentagem de doentes que têm alterações importantes nos valores laboratoriais, eletrocardiogramas (ECG) e sinais vitais (pressão arterial, pulso e temperatura) também será avaliada, bem como alterações nos biomarcadores sanguíneos. E, finalmente, será avaliada a percentagem de doentes que desenvolvem uma reação imunitária contra o SR-878.

Desenho do estudo: O estudo consiste num período de rastreio (até 28 dias antes do tratamento), um período de tratamento em internamento (3 dias) e um seguimento de 82 dias, assim, cada doente estará no estudo até 113 dias.

População do estudo: Serão incluídos adultos (18 a 60 anos) diagnosticados com AR ativa há pelo menos 3 meses que tenham experimentado e não tenham respondido bem a pelo menos um medicamento padrão aprovado para AR. Os doentes devem ter usado uma molécula chamada metotrexato numa dose estável durante pelo menos 4 semanas antes do início do estudo e devem usar essa dose durante todo o estudo. Indivíduos com qualquer contraindicação para o SR-878, um diagnóstico de outras doenças autoimunes, infeções ativas ou artrite, a usar certos medicamentos para AR, incluindo os chamados tratamentos biológicos como bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa ou bloqueadores da interleucina-6, ou com um historial médico que possa aumentar o seu risco durante o estudo não serão incluídos.

Metodologia: Este é um estudo de escalonamento de dose única, o que significa que os doentes receberão uma infusão intravenosa de SR-878 em doses crescentes para encontrar a dose segura mais elevada. Estão planeadas testar até 9 doses diferentes. Os aumentos graduais de dose de um grupo de dose para o seguinte serão decididos depois de um comité de avaliação de segurança ter revisto cuidadosamente todos os dados dos doentes previamente tratados e não terem sido observados sinais de preocupação. Começa com um doente na dose mais baixa, depois continua com grupos de três doentes por nível de dose. Além disso, dentro de um grupo de dose, um doente só será tratado se o doente anterior não tiver tido problemas de segurança dentro de 72 horas após a administração da dose. Podem ser incluídos até 27 doentes. A elegibilidade dos doentes será avaliada numa visita de rastreio. Os doentes elegíveis receberão a sua infusão de SR-878 no Dia 1 e serão hospitalizados durante pelo menos 72 horas para monitorizar de perto a segurança. Após a alta hospitalar, os doentes serão acompanhados em várias visitas à clínica até ao final do estudo (Dia 85).

Procedimentos relacionados com o estudo Rastreio: Consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo, perguntas sobre demografia, historial médico, historial de medicação e sobre como os doentes avaliam a atividade da doença (numa escala visual de 0 a 10), verificação de articulações inchadas e dolorosas, exame físico que inclui altura e peso, ECG, sinais vitais, testes laboratoriais clínicos, confirmação do diagnóstico de AR, registo de eventos adversos.

Tratamento e seguimento: Algumas das mesmas avaliações realizadas no Rastreio, infusão de SR-878, colheitas de sangue para medir o SR-878 no sangue, laboratório de segurança, biomarcadores (marcadores que indicam como o medicamento do estudo atua no corpo) e reação imunitária, colheitas de urina, registo de eventos adversos e de medicamentos novos ou alterados.

Intervenção: infusão única de SR-878 durante 1 hora; pede-se aos doentes que continuem o metotrexato durante todo o estudo na dose já utilizada 4 semanas antes do início do estudo.

Considerações éticas: O estudo será realizado de acordo com a versão aplicável da Declaração de Helsínquia e em conformidade com os regulamentos nacionais apropriados.

Riscos: Num estudo clínico anterior que testou o SR-878 em 13 pessoas saudáveis, a maioria das pessoas com eventos adversos teve eventos leves como sintomas de constipação, dor de garganta, dores de cabeça e náuseas. Alguns mostraram níveis sanguíneos aumentados de um marcador inflamatório (proteína C-reativa), e uma pessoa teve uma reação pró-inflamatória chamada SRC (ver acima). A SRC ocorre com diferentes gravidades, e a reação nesta pessoa pertenceu ao grau de gravidade mais baixo, Grau 1 (a escala varia de 1-5). Tal como com outros tratamentos semelhantes, o SR-878 pode causar reações alérgicas que variam de erupções cutâneas leves a problemas respiratórios graves e reações com risco de vida. Para prevenir isto, o SR-878 é administrado muito lentamente. Se isto acontecer de qualquer forma, medicamentos e equipamento de emergência estão prontamente disponíveis no local. Há também a possibilidade de poder aumentar o risco de infeções e, como este é um medicamento novo, podem existir efeitos secundários desconhecidos. Para proteger os doentes, um comité de segurança revê regularmente os dados e pode interromper o estudo se necessário.

Benefícios: Este estudo pode ajudar a encontrar um novo e melhor tratamento para a AR. Embora os doentes possam não beneficiar diretamente, o conhecimento adquirido pode ajudar muitos outros no futuro.