Een onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van SR-878 bij patiënten met reumatoïde artritis

Reden: SR-878 is een experimenteel geneesmiddel dat zich richt op een specifiek eiwit, genaamd iRhom2, dat betrokken is bij ontsteking bij auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis (RA). SR-878 blokkeert meerdere ontstekingsroutes zonder de normale lichaamsfuncties zoals bescherming van de huid en darmbarrière te beïnvloeden. Dit zou bredere ontstekingsremmende effecten kunnen bieden met minder bijwerkingen in vergelijking met bestaande therapieën die slechts één route blokkeren. In een eerdere studie met gezonde vrijwilligers veroorzaakte SR-878 een tijdelijke toename van ontstekingsmarkers in het bloed. Omdat dit volledig onverwacht was, werd de studie vroegtijdig gestopt. Dierstudies toonden echter aan dat deze reactie niet optrad bij dieren die al leden aan een ontstekingsaandoening zoals RA. Daarom test deze nieuwe studie SR-878 direct bij RA-patiënten, om te zien of het veilig is en om de juiste dosis te vinden voor gebruik in toekomstige studies.

Hoofddoel: Om te zien of SR-878 veilig en goed verdragen wordt bij RA-patiënten en om de veiligste effectieve dosis te vinden.

Aanvullende doelstellingen: Om te begrijpen hoe het geneesmiddel wordt opgenomen, verdeeld en uit het lichaam wordt verwijderd, bloedbiomarkers te beoordelen (markers die aangeven hoe het geneesmiddel in het lichaam werkt), aanvullende veiligheidsparameters te monitoren, en of het lichaam er een immuunreactie tegen ontwikkelt.

Studie-eindpunten: De belangrijkste eindpunten omvatten het percentage patiënten dat tijdens de studie bijwerkingen ervaarde, waaronder ernstige gebeurtenissen, gebeurtenissen gerelateerd aan SR-878, en gebeurtenissen die zo ernstig waren dat de behandelingsdosis moest worden verlaagd of gestopt. Verdere eindpunten beoordelen hoe lang het geneesmiddel in het lichaam blijft, hoeveel ervan in de loop van de tijd in het bloed aanwezig is (tot dag 85 en daarna), en het hoogste niveau van het geneesmiddel dat in het bloed wordt gevonden tegen dag 85. Het percentage patiënten met belangrijke veranderingen in laboratoriumwaarden, elektrocardiogrammen (ECG's) en vitale functies (bloeddruk, pols en temperatuur) zal ook worden geëvalueerd, evenals veranderingen in bloedbiomarkers. En tot slot zal het percentage patiënten dat een immuunreactie tegen SR-878 ontwikkelt, worden beoordeeld.

Studieopzet: De studie bestaat uit een screeningsperiode (tot 28 dagen vóór behandeling), een klinische behandelingsperiode (3 dagen) en een follow-up van 82 dagen, dus elke patiënt zal tot 113 dagen in de studie blijven.

Studiepopulatie: Volwassenen (18 tot 60 jaar) bij wie actieve RA is vastgesteld gedurende ten minste 3 maanden en die ten minste één goedgekeurd standaard RA-medicijn hebben geprobeerd en niet goed hebben gereageerd, worden opgenomen. Patiënten moeten ten minste 4 weken voor aanvang van de studie een stabiele dosis van een molecuul genaamd methotrexaat hebben gebruikt en moeten die dosis gedurende de hele studie gebruiken. Personen met een contra-indicatie voor SR-878, een diagnose van andere auto-immuunziekten, actieve infecties of artritis, die bepaalde RA-medicijnen gebruiken, waaronder zogenaamde biologische behandelingen zoals tumornecrosefactor-alfa-blokkers of interleukine-6-blokkers, of met een medische voorgeschiedenis die hun risico tijdens de studie zou kunnen vergroten, worden niet opgenomen.

Methodologie: Dit is een studie met enkele dosisescalatie, wat betekent dat patiënten één intraveneuze infusie van SR-878 krijgen in toenemende doses om de hoogste veilige dosis te vinden. Er zijn tot 9 verschillende doses gepland om te testen. De geleidelijke dosisverhogingen van de ene dosisgroep naar de volgende worden beslist nadat een veiligheidsevaluatiecommissie alle gegevens van eerder behandelde patiënten zorgvuldig heeft beoordeeld en er geen signalen van zorg waren waargenomen. Het begint met één patiënt op de laagste dosis, vervolgens gaat het verder met groepen van drie patiënten per dosisniveau. Bovendien zal binnen een dosisgroep een patiënt alleen worden behandeld als de vorige patiënt binnen 72 uur na dosering geen veiligheidsproblemen had. Tot 27 patiënten kunnen worden opgenomen. De geschiktheid van patiënten wordt beoordeeld tijdens een screeningsbezoek. In aanmerking komende patiënten krijgen hun SR-878-infusie op dag 1 en worden ten minste 72 uur opgenomen om de veiligheid nauwlettend te volgen. Na ontslag uit het ziekenhuis worden patiënten verder opgevolgd tijdens verschillende kliniekbezoeken tot het einde van de studie (dag 85).

Studiegerelateerde procedures Screening: Schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór enige studie-specifieke procedures, vragen over demografie, medische voorgeschiedenis, medicatiegeschiedenis en hoe patiënten de ziekteactiviteit beoordelen (op een visuele schaal van 0 tot 10), controle van gezwollen en gevoelige gewrichten, lichamelijk onderzoek inclusief lengte en gewicht, ECG, vitale functies, klinische laboratoriumtests, bevestiging van de RA-diagnose, registratie van bijwerkingen.

Behandeling en follow-up: Enkele van dezelfde beoordelingen uitgevoerd tijdens de screening, infusie van SR-878, bloedafnames om SR-878 in het bloed te meten, veiligheidslaboratorium, biomarkers (markers die aangeven hoe het studiegeneesmiddel in het lichaam werkt) en immuunreactie, urinecollecties, registratie van bijwerkingen en van nieuwe of gewijzigde medicijnen.

Interventie: enkele infusie van SR-878 gedurende 1 uur; patiënten wordt gevraagd om methotrexaat gedurende de hele studie te blijven gebruiken in de dosis die al 4 weken voor aanvang van de studie werd gebruikt.

Ethische overwegingen: De studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de toepasselijke versie van de Verklaring van Helsinki en in lijn met de toepasselijke nationale regelgeving.

Risico's: In een eerdere klinische studie die SR-878 testte bij 13 gezonde mensen, hadden de meeste mensen met bijwerkingen milde gebeurtenissen zoals verkoudheidssymptomen, keelpijn, hoofdpijn en misselijkheid. Enkelen vertoonden verhoogde bloedspiegels van een ontstekingsmarker (C-reactief proteïne), en één persoon had een pro-inflammatoire reactie genaamd CRS (zie hierboven). CRS komt voor in verschillende ernstgraden, en de reactie bij deze persoon behoorde tot de laagste ernstgraad, Graad 1 (de schaal loopt van 1-5). Net als bij andere vergelijkbare behandelingen kan SR-878 allergische reacties veroorzaken variërend van milde huiduitslag tot ernstige ademhalingsproblemen en levensbedreigende reacties. Om dit te voorkomen wordt SR-878 zeer langzaam toegediend. Als dit toch gebeurt, zijn noodmedicijnen en -apparatuur direct beschikbaar op de locatie. Er is ook een kans dat het het risico op infecties kan vergroten en omdat dit een nieuw geneesmiddel is, kunnen er onbekende bijwerkingen zijn. Om patiënten te beschermen beoordeelt een veiligheidscommissie regelmatig gegevens en kan de studie indien nodig stoppen.

Voordelen: Deze studie kan helpen een nieuwe en betere behandeling voor RA te vinden. Hoewel patiënten mogelijk niet direct baat hebben, kan de opgedane kennis in de toekomst vele anderen helpen.