En studie för att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av SR-878 hos patienter med reumatoid artrit

Motivering: SR-878 är ett experimentellt läkemedel som riktar in sig på ett specifikt protein, kallat iRhom2, som är involverat i inflammation vid autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit (RA). SR-878 blockerar flera inflammatoriska signalvägar utan att påverka normala kroppsfunktioner som hud- och tarmbarriärskydd. Detta kan ge bredare antiinflammatoriska effekter med färre biverkningar jämfört med befintliga behandlingar som blockerar endast en signalväg. I en tidigare studie med friska försökspersoner orsakade SR-878 en tillfällig ökning av inflammationsmarkörer i blodet. Eftersom detta var helt oväntat stoppades studien i förtid. Djurstudier visade dock att denna reaktion inte inträffade hos djur som redan led av ett inflammatoriskt tillstånd som RA. Därför testar denna nya studie SR-878 direkt på RA-patienter, för att se om det är säkert och för att hitta rätt dos att använda i framtida studier.

Huvudsyfte: Att se om SR-878 är säkert och väl tolererat hos RA-patienter och för att hitta den säkraste effektiva dosen.

Ytterligare syften: Att förstå hur läkemedlet absorberas, distribueras och renas från kroppen, utvärdera blodbiomarkörer (markörer som indikerar hur läkemedlet verkar i kroppen), övervaka ytterligare säkerhetsparametrar, och om kroppen utvecklar någon immunreaktion mot det.

Studieendpunkter: De huvudsakliga ändpunkterna inkluderar andelen patienter som upplevde biverkningar under studien, inklusive allvarliga händelser, händelser kopplade till SR-878 och händelser som var så allvarliga att behandlingsdosen måste minskas eller avbrytas. Ytterligare ändpunkter utvärderar hur länge läkemedlet stannar i kroppen, hur mycket av det som finns i blodet över tid (upp till dag 85 och därefter) och den högsta nivån av läkemedlet som hittades i blodet vid dag 85. Andelen patienter som har betydande förändringar i laboratorievärden, elektrokardiogram (EKG) och vitalparametrar (blodtryck, puls och temperatur) kommer också att utvärderas samt förändringar i blodbiomarkörer. Och slutligen kommer andelen patienter som utvecklar en immunreaktion mot SR-878 att bedömas.

Studiedesign: Studien består av en screeningsperiod (upp till 28 dagar före behandling), en inpatientsbehandlingsperiod (3 dagar) och en uppföljning på 82 dagar, varje patient kommer alltså att delta i studien i upp till 113 dagar.

Studiepopulation: Vuxna (18 till 60 år) med diagnosen aktiv RA i minst 3 månader som har provat och inte svarat väl på minst ett godkänt standardläkemedel mot RA kommer att inkluderas. Patienter måste ha använt en molekyl som kallas metotrexat i en stabil dos i minst 4 veckor före studie start och måste använda den dosen under hela studien. Personer med någon kontraindikation för SR-878, en diagnos av andra autoimmuna sjukdomar, aktiva infektioner eller artrit, som använder vissa RA-läkemedel inklusive så kallade biologiska behandlingar som tumörnekrosfaktor alfa-blockerare eller interleukin-6-blockerare, eller med en sjukdomshistorik som kan öka deras risk under studien kommer inte att inkluderas.

Metodik: Detta är en studie med enstaka doseskalering, vilket innebär att patienter kommer att få en intravenös infusion av SR-878 med ökande doser för att hitta den högsta säkra dosen. Upp till 9 olika doser planeras att testas. De gradvisa dosökningarna från en dosgrupp till nästa kommer att beslutas efter att en säkerhetsutvärderingskommitté noggrant har granskat alla data från tidigare behandlade patienter och inga orosmoment har observerats. Den börjar med en patient vid den lägsta dosen, sedan fortsätter med grupper om tre patienter per dosnivå. Dessutom, inom en dosgrupp, kommer en patient endast att behandlas om den föregående patienten inte hade några säkerhetsproblem inom 72 timmar efter dosering. Upp till 27 patienter kan inkluderas. Patienters behörighet kommer att bedömas vid ett screeningsbesök. Behöriga patienter kommer att få sin SR-878-infusion på dag 1 och bli inlagda på sjukhus i minst 72 timmar för att noggrant övervaka säkerheten. Efter utskrivning från sjukhuset kommer patienterna att följas upp vid flera klinikbesök till slutet av studien (dag 85).

Studierelaterade procedurer Screening: Skriftligt informerat samtycke före några studiespecifika procedurer, frågor om demografi, sjukdomshistorik, läkemedelshistorik och om hur patienter bedömer sjukdomsaktivitet (på en visuell skala från 0 till 10), kontroll av svullna och ömma leder, fysisk undersökning som inkluderar längd och vikt, EKG, vitalparametrar, kliniska laboratorieprov, bekräftelse av RA-diagnos, registrering av biverkningar.

Behandling och uppföljning: Några av samma bedömningar som utfördes vid screening, infusion av SR-878, blodprov för att mäta SR-878 i blodet, säkerhetslaboratorium, biomarkörer (markörer som indikerar hur studieläkemedlet verkar i kroppen) och immunreaktion, urininsamlingar, registrering av biverkningar och av nya eller ändrade läkemedel.

Intervention: enstaka infusion av SR-878 under 1 timme; patienter ombeds fortsätta med metotrexat under hela studien i den dos som redan användes 4 veckor före studie start.

Etiska överväganden: Studien kommer att utföras i enlighet med tillämplig version av Helsingforsdeklarationen och i linje med lämpliga nationella föreskrifter.

Risker: I en tidigare klinisk studie som testade SR-878 på 13 friska personer hade de flesta personer med biverkningar milda händelser som förkylningssymptom, ont i halsen, huvudvärk och illamående. Några visade ökade blodnivåer av en inflammationsmarkör (C-reaktivt protein), och en person hade en proinflammatorisk reaktion som kallas CRS (se ovan). CRS förekommer i olika svårighetsgrader och reaktionen hos denna person tillhörde den lägsta svårighetsgraden, grad 1 (skalan sträcker sig från 1-5). Som med andra liknande behandlingar kan SR-878 orsaka allergiska reaktioner som sträcker sig från milda utslag till allvarliga andningsproblem och livshotande reaktioner. För att förhindra detta ges SR-878 mycket långsamt. Om detta ändå händer finns akutläkemedel och utrustning tillgänglig på platsen. Det finns också en risk att det kan öka risken för infektioner och eftersom detta är ett nytt läkemedel kan det finnas okända biverkningar. För att skydda patienter granskar en säkerhetskommitté regelbundet data och kan stoppa studien om nödvändigt.

Fördelar: Denna studie kan hjälpa till att hitta en ny och bättre behandling för RA. Även om patienter kanske inte direkt drar nytta av det, kan den kunskap som erhållits hjälpa många andra i framtiden.