Et studie til at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af SR-878 hos patienter med leddegigt

Baggrund: SR-878 er en undersøgelsesmedicin, der målretter et specifikt protein kaldet iRhom2, som er involveret i inflammation ved autoimmune sygdomme som reumatoid arthritis (RA). SR-878 blokerer flere inflammatoriske signalveje uden at påvirke normale kropsfunktioner såsom hud- og tarmbarrierebeskyttelse. Dette kan give bredere antiinflammatoriske effekter med færre bivirkninger sammenlignet med eksisterende behandlinger, der kun blokerer én signalvej. I en tidligere undersøgelse med raske frivillige forårsagede SR-878 en midlertidig stigning i inflammationsmarkører i blodet. Da dette var fuldstændig uventet, blev undersøgelsen stoppet tidligt. Dyreundersøgelser viste dog, at denne reaktion ikke opstod hos dyr, der allerede led af en inflammatorisk tilstand som RA. Derfor tester denne nye undersøgelse SR-878 direkte hos RA-patienter for at se, om den er sikker, og for at finde den rigtige dosis til brug i fremtidige undersøgelser.

Hovedformål: At se om SR-878 er sikker og veltolereret hos RA-patienter og at finde den sikreste effektive dosis.

Yderligere formål: At forstå, hvordan lægemidlet absorberes, distribueres og fjernes fra kroppen, vurdere blodbiomarkører (markører, der indikerer, hvordan lægemidlet virker i kroppen), overvåge yderligere sikkerhedsparametre og om kroppen udvikler immunreaktion mod det.

Undersøgelsesendepunkter: De primære endepunkter omfatter procentdelen af patienter, der oplevede bivirkninger under undersøgelsen, herunder alvorlige hændelser, hændelser knyttet til SR-878 og hændelser, der var så alvorlige, at behandlingsdosis måtte reduceres eller stoppes. Yderligere endepunkter vurderer, hvor længe lægemidlet forbliver i kroppen, hvor meget der er til stede i blodet over tid (op til dag 85 og derover), og det højeste niveau af lægemidlet fundet i blodet inden dag 85. Procentdelen af patienter med væsentlige ændringer i laboratorieværdier, elektrokardiogrammer (EKG) og vitale tegn (blodtryk, puls og temperatur) vil også blive evalueret sammen med ændringer i blodbiomarkører. Og endelig vil procentdelen af patienter, der udvikler en immunreaktion mod SR-878, blive vurderet.

Undersøgelsesdesign: Undersøgelsen består af en screeningsperiode (op til 28 dage før behandling), en indlæggelsesbehandlingsperiode (3 dage) og en opfølgning på 82 dage, så hver patient vil være i undersøgelsen i op til 113 dage.

Undersøgelsespopulation: Voksne (18 til 60 år) diagnosticeret med aktiv RA i mindst 3 måneder, som har forsøgt og ikke har reageret godt på mindst ét godkendt standard RA-lægemiddel, vil blive inkluderet. Patienter skal have brugt et molekyle kaldet methotrexat i en stabil dosis i mindst 4 uger før undersøgelsens start og skal bruge denne dosis gennem hele undersøgelsen. Personer med kontraindikationer for SR-878, en diagnose af andre autoimmune sygdomme, aktive infektioner eller arthritis, der bruger visse RA-medikamenter inklusive såkaldte biologiske behandlinger som tumornekrosefaktor alfa-blokkere eller interleukin-6-blokkere, eller med en sygehistorie, der kan øge deres risiko under undersøgelsen, vil ikke blive inkluderet.

Metodologi: Dette er en enkelt dosiseskaleringsundersøgelse, hvilket betyder, at patienter vil modtage én intravenøs infusion af SR-878 med stigende doser for at finde den højeste sikre dosis. Op til 9 forskellige doser er planlagt testet. De gradvise dosisforøgelser fra én doseringsgruppe til den næste vil blive besluttet, efter at et sikkerhedsudvalg har gennemgået alle data fra tidligere behandlede patienter omhyggeligt, og ingen bekymringssignaler er blevet observeret. Det starter med én patient på den laveste dosis og fortsætter derefter med grupper på tre patienter pr. dosisniveau. Derudover vil en patient inden for en doseringsgruppe kun blive behandlet, hvis den foregående patient ikke havde sikkerhedsproblemer inden for 72 timer efter dosering. Op til 27 patienter kan blive inkluderet. Patienters egnethed vil blive vurderet ved et screeningsbesøg. Egnede patienter vil modtage deres SR-878-infusion på dag 1 og blive indlagt i mindst 72 timer for nøje at overvåge sikkerheden. Efter udskrivelse fra hospitalet vil patienter blive yderligere fulgt op ved flere klinikbesøg indtil undersøgelsens afslutning (dag 85).

Undersøgelsesrelaterede procedurer Screening: Skriftlig informeret samtykke før enhver undersøgelsesspecifik procedure, spørgsmål om demografi, sygehistorie, medicinhistorie og om, hvordan patienter vurderer sygdomsaktivitet (på en visuel skala fra 0 til 10), kontrol af hævede og ømme led, fysisk undersøgelse, der inkluderer højde og vægt, EKG, vitale tegn, kliniske laboratorieprøver, bekræftelse af RA-diagnose, registrering af bivirkninger.

Behandling og opfølgning: Nogle af de samme vurderinger udført ved screening, infusion af SR-878, blodprøver til måling af SR-878 i blodet, sikkerhedslaboratorie, biomarkører (markører, der indikerer, hvordan undersøgelsesmedicineringen virker i kroppen) og immunreaktion, urinindsamlinger, registrering af bivirkninger og af nye eller ændrede mediciner.

Intervention: Enkelt infusion af SR-878 over 1 time; patienter bedes fortsætte methotrexat gennem hele undersøgelsen i den dosis, der allerede blev brugt 4 uger før undersøgelsens start.

Etiske overvejelser: Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med den gældende version af Helsingforserklæringen og i overensstemmelse med passende nationale forskrifter.

Risici: I en tidligere klinisk undersøgelse, der testede SR-878 hos 13 raske mennesker, havde de fleste med bivirkninger milde hændelser som forkølelsesymptomer, ondt i halsen, hovedpiner og kvalme. Nogle få viste forhøjede blodniveauer af en inflammationsmarkør (C-reaktivt protein), og én person havde en proinflammatorisk reaktion kaldet CRS (se ovenfor). CRS forekommer med forskellige sværhedsgrader, og reaktionen hos denne person tilhørte den laveste sværhedsgrad, grad 1 (skalaen spænder fra 1-5). Som med andre lignende behandlinger kan SR-878 forårsage allergiske reaktioner spændende fra milde udslæt til alvorlige åndedrætsproblemer og livstruende reaktioner. For at forhindre dette gives SR-878 meget langsomt. Hvis dette alligevel sker, er nødmedicin og -udstyr let tilgængeligt på stedet. Der er også en risiko for, at det kunne øge risikoen for infektioner, og fordi dette er et nyt lægemiddel, kan der være ukendte bivirkninger. For at beskytte patienter gennemgår et sikkerhedsudvalg regelmæssigt data og kan stoppe undersøgelsen, hvis nødvendigt.

Fordele: Denne undersøgelse kan hjælpe med at finde en ny og bedre behandling for RA. Mens patienter muligvis ikke direkte drager fordel, kan den viden, der opnås, hjælpe mange andre i fremtiden.