Uno studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità di SR-878 in pazienti con artrite reumatoide

Razionale: SR-878 è un farmaco sperimentale che mira a una specifica proteina, chiamata iRhom2, coinvolta nell'infiammazione nelle malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide (AR). SR-878 blocca molteplici vie infiammatorie senza influenzare le normali funzioni corporee come la protezione della barriera cutanea e intestinale. Ciò potrebbe offrire effetti antinfiammatori più ampi con meno effetti collaterali rispetto alle terapie esistenti che bloccano solo una via. In uno studio precedente con volontari sani, SR-878 ha causato un aumento temporaneo dei marcatori di infiammazione nel sangue. Poiché ciò era completamente inaspettato, lo studio è stato interrotto precocemente. Tuttavia, studi sugli animali hanno mostrato che questa reazione non si è verificata negli animali già affetti da una condizione infiammatoria come l'AR. Pertanto, questo nuovo studio sta testando SR-878 direttamente nei pazienti con AR, per vedere se è sicuro e per trovare la dose giusta da utilizzare negli studi futuri.

Obiettivo principale: Verificare se SR-878 è sicuro e ben tollerato nei pazienti con AR e trovare la dose efficace più sicura.

Obiettivi aggiuntivi: Comprendere come il farmaco viene assorbito, distribuito ed eliminato dall'organismo, valutare i biomarcatori ematici (marcatori che indicano come il farmaco agisce nel corpo), monitorare ulteriori parametri di sicurezza e se l'organismo sviluppa reazioni immunitarie contro di esso.

Endpoint dello studio: Gli endpoint principali includono la percentuale di pazienti che hanno sperimentato eventi avversi durante lo studio, compresi eventi gravi, eventi legati a SR-878 ed eventi così gravi da richiedere la riduzione o l'interruzione della dose di trattamento. Ulteriori endpoint valutano quanto a lungo il farmaco rimane nell'organismo, quanto è presente nel sangue nel tempo (fino al Giorno 85 e oltre) e il livello più alto del farmaco trovato nel sangue entro il Giorno 85. Sarà valutata anche la percentuale di pazienti con cambiamenti significativi nei valori di laboratorio, elettrocardiogrammi (ECG) e segni vitali (pressione sanguigna, polso e temperatura), nonché i cambiamenti nei biomarcatori ematici. Infine, sarà valutata la percentuale di pazienti che sviluppa una reazione immunitaria contro SR-878.

Disegno dello studio: Lo studio consiste in un periodo di screening (fino a 28 giorni prima del trattamento), un periodo di trattamento in regime di ricovero (3 giorni) e un follow-up di 82 giorni, quindi ogni paziente sarà nello studio per un massimo di 113 giorni.

Popolazione dello studio: Saranno inclusi adulti (18-60 anni) con diagnosi di AR attiva da almeno 3 mesi che hanno provato e non hanno risposto bene ad almeno un farmaco standard approvato per l'AR. I pazienti devono aver utilizzato una molecola chiamata metotrexato a una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio dello studio e devono utilizzare quella dose per l'intera durata dello studio. Non saranno inclusi individui con qualsiasi controindicazione per SR-878, diagnosi di altre malattie autoimmuni, infezioni attive o artrite, che utilizzano determinati farmaci per l'AR, inclusi i cosiddetti trattamenti biologici come gli inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa o gli inibitori dell'interleuchina-6, o con una storia medica che potrebbe aumentare il loro rischio durante lo studio.

Metodologia: Questo è uno studio a dose singola in escalation, il che significa che i pazienti riceveranno un'infusione endovenosa di SR-878 a dosi crescenti per trovare la dose più alta sicura. Sono previste fino a 9 diverse dosi da testare. Gli aumenti graduali della dose da un gruppo di dosi al successivo saranno decisi dopo che un comitato di valutazione della sicurezza avrà esaminato attentamente tutti i dati dei pazienti precedentemente trattati e non saranno stati osservati segnali di preoccupazione. Inizia con un paziente alla dose più bassa, quindi continua con gruppi di tre pazienti per livello di dose. Inoltre, all'interno di un gruppo di dosi, un paziente sarà trattato solo se il paziente precedente non ha avuto problemi di sicurezza entro 72 ore dalla somministrazione. Potrebbero essere inclusi fino a 27 pazienti. L'idoneità dei pazienti sarà valutata durante una visita di screening. I pazienti idonei riceveranno l'infusione di SR-878 il Giorno 1 e saranno ricoverati per almeno 72 ore per monitorare attentamente la sicurezza. Dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti saranno ulteriormente seguiti in diverse visite cliniche fino alla fine dello studio (Giorno 85).

Procedure correlate allo studio Screening: Consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio, domande su demografia, storia medica, storia dei farmaci e su come i pazienti valutano l'attività della malattia (su una scala visiva da 0 a 10), controllo delle articolazioni gonfie e doloranti, esame fisico che include altezza e peso, ECG, segni vitali, test di laboratorio clinici, conferma della diagnosi di AR, registrazione degli eventi avversi.

Trattamento e follow-up: Alcune delle stesse valutazioni eseguite allo Screening, infusione di SR-878, prelievi di sangue per misurare SR-878 nel sangue, laboratorio di sicurezza, biomarcatori (marcatori che indicano come il farmaco in studio agisce nel corpo) e reazione immunitaria, raccolte di urina, registrazione degli eventi avversi e di farmaci nuovi o modificati.

Intervento: singola infusione di SR-878 per 1 ora; ai pazienti viene chiesto di continuare il metotrexato per l'intera durata dello studio alla dose già utilizzata 4 settimane prima dell'inizio dello studio.

Considerazioni etiche: Lo studio sarà condotto in conformità con la versione applicabile della Dichiarazione di Helsinki e in linea con le normative nazionali appropriate.

Rischi: In uno studio clinico precedente che ha testato SR-878 in 13 persone sane, la maggior parte delle persone con eventi avversi ha avuto eventi lievi come sintomi da raffreddore, mal di gola, mal di testa e nausea. Alcuni hanno mostrato livelli ematici aumentati di un marcatore infiammatorio (proteina C-reattiva) e una persona ha avuto una reazione proinfiammatoria chiamata CRS (vedi sopra). Le CRS si verificano con diverse gravità e la reazione in questa persona apparteneva al grado di gravità più basso, Grado 1 (la scala va da 1 a 5). Come con altri trattamenti simili, SR-878 può causare reazioni allergiche che vanno da lievi eruzioni cutanee a gravi problemi respiratori e reazioni potenzialmente letali. Per prevenire ciò, SR-878 viene somministrato molto lentamente. Se ciò accade comunque, farmaci e attrezzature di emergenza sono prontamente disponibili sul sito. C'è anche la possibilità che possa aumentare il rischio di infezioni e, poiché questo è un nuovo farmaco, potrebbero esserci effetti collaterali sconosciuti. Per proteggere i pazienti, un comitato di sicurezza esamina regolarmente i dati e può interrompere lo studio se necessario.

Vantaggi: Questo studio potrebbe aiutare a trovare un nuovo e migliore trattamento per l'AR. Sebbene i pazienti possano non beneficiare direttamente, le conoscenze acquisite potrebbero aiutare molti altri in futuro.