AFN50治疗自身免疫性疾病的一项临床研究

纳入标准：

1. 通用纳入标准 1.1 必须能够理解并自愿提供书面知情同意书。

1.2 年龄18至69岁（含），任何性别。 1.3 筛选时骨髓、凝血、心脏、肺、肝脏和肾功能充足：

骨髓功能：

• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0×10⁹/L（筛选前7天内未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；长效G-CSF需间隔14天）；①血红蛋白（Hb）≥90 g/L（筛选前14天内未输注红细胞；允许使用重组人促红细胞生成素）；②血小板计数（PLT）≥75×10⁹/L；绝对淋巴细胞计数（ALC）≥0.5×10⁹/L。

凝血功能：国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×正常值上限（ULN）。

心脏功能：超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）≥50%。

肺功能：呼吸困难≤CTCAE 1级，且室内空气下血氧饱和度（SpO₂）>92%。

肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；总胆红素≤1.5×ULN。

肾功能：肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式）≥50 mL/min，无需液体支持。

1.4 基线血氧饱和度>92%，无需补充氧气。 1.5 非妊娠/非哺乳期受试者。 有生育潜力的女性必须提供血清或尿妊娠试验阴性报告（接受过手术绝育或绝经至少2年的女性不被视为有生育潜力），并愿意在药物输注后12个月内采取避孕措施。

疾病特异性纳入标准：

1. 复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE） 1.1 符合2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）的SLE分类标准。

   1.2 SLEDAI-2K评分≥6；若评分包括低补体和/或抗dsDNA抗体，排除这两项后的SLEDAI-2K临床症状评分必须≥4。

   1.3 SLE病史至少6个月，且在至少8周稳定标准治疗下疾病仍活动或复发（过去2周药物剂量稳定）。

   1.4 口服糖皮质激素（泼尼松或等效物）每日剂量≥7.5 mg且≤30 mg；若联合免疫抑制剂，无每日最低剂量要求。

   1.5 至少以标准化方式使用过两种免疫抑制剂（包括羟氯喹）。

   1.6 筛选检查符合：血清抗核抗体（ANA）阳性，和/或抗双链DNA（抗dsDNA）抗体阳性，和/或低补体血症（低C3和/或低C4）。

   1.7 复发/难治定义：对常规治疗无效或缓解后疾病活动复发。 常规治疗定义：稳定使用以下药物单用或联用：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂（包括但不限于环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特、他克莫司、环孢素）、靶向药物（包括但不限于贝利尤单抗、泰它西普、依库珠单抗、利妥昔单抗）。

2. 复发/难治性干燥综合征（SS） 2.1 符合2002年AECG标准或2016年ACR/EULAR原发性干燥综合征分类标准。

   2.2 复发/难治定义：对常规治疗无效或缓解后疾病活动复发。 常规治疗定义：使用糖皮质激素（≥1 mg/kg/天）和环磷酰胺，加用以下一种或多种免疫调节药物>6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及包括利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普等的生物制剂。

3. 难治性重症肌无力（MG） 3.1 符合中国重症肌无力诊断与治疗指南（2025年版）的全身型重症肌无力诊断标准。

   3.2 美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分型：II型、III型或IV型。

   3.3 筛选时乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）、或肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（MuSK-Ab）、或低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体（LRP4-Ab）血清学阳性，或有记录的AChR-Ab、MuSK-Ab或LRP4-Ab阳性史。

   3.4 重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分≥6，且眼部相关评分占总评分比例小于50%。

   3.5 重症肌无力定量（QMG）评分≥8，且至少4个单项评分≥2分。

   3.6 难治定义：对常规治疗无效或缓解后疾病再激活。

4. 复发/难治性或进展性弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc） 4.1 符合2013年ACR系统性硬化症分类标准，伴弥漫性皮肤受累。

   4.2 存在间质性肺病：胸部高分辨率CT（HRCT）显示间质性改变伴磨玻璃影，肺功能检查中用力肺活量（FVC）或一氧化碳弥散量（DLCO）<预测值的70%。

   4.3 复发/难治定义：对常规治疗无效或缓解后疾病再激活。

   4.4 常规治疗定义：使用糖皮质激素（≥1 mg/kg/天）和环磷酰胺，加用以下一种或多种免疫调节药物>6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及包括利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普等的生物制剂。

   4.5 进展性疾病定义：

   1. 皮肤进展：改良Rodnan皮肤评分（mRSS）增加>10%。
   2. 肺部疾病进展：FVC下降10%，或FVC下降5%伴DLCO下降15%（OMERACT进展）。

5. 复发/难治性或进展性特发性炎症性肌病（IIM） 5.1 符合2017年EULAR/ACR特发性炎症性肌病分类标准（包括皮肌炎、多发性肌炎、抗合成酶综合征和坏死性肌病）。

   5.2 对于肌肉受累患者：徒手肌力测试-8（MMT-8）评分低于142，且以下五项核心指标中至少两项异常（医师总体活动度（PhGA）、患者总体活动度（PtGA）或肌外疾病活动度评分≥2；健康评估问卷（HAQ）总分≥0.25；肌酶水平高于正常值上限1.5倍）。

   5.3 肌炎抗体阳性。 5.4 复发/难治定义：对常规治疗无效或缓解后疾病活动复发。 常规治疗定义：使用糖皮质激素（≥1 mg/kg/天）和环磷酰胺，加用以下一种或多种免疫调节药物>6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及包括利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普等的生物制剂。

   5.5 进展性疾病定义：短期内发生快速进展性间质性肺炎。

6. 复发/难治性抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV） 6.1 符合2022年ACR/EULAR ANCA相关性血管炎诊断标准，包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。

6.2 ANCA相关抗体（MPO-ANCA或PR3-ANCA）阳性。 6.3 伯明翰血管炎活动评分（BVAS）≥15分（总分63分），表明活动性血管炎。

6.4 BVAS评估必须包括至少一项主要项目、至少三项次要项目或至少两项肾脏项目（血尿和蛋白尿）。

6.5 复发/难治定义：对常规治疗无效或缓解后疾病活动复发。 常规治疗定义：使用糖皮质激素（≥1 mg/kg/天）和环磷酰胺，加用以下一种或多种免疫调节药物>6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及包括利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普等的生物制剂。

排除标准：

1. 通用排除标准 1.1 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）DNA可检出或滴度高于检测阈值；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA可检出或滴度高于检测阈值；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；巨细胞病毒（CMV）DNA可检出或水平高于检测限；梅毒抗原或抗体阳性。

1.2 存在其他未控制的活动性感染。 1.3 有重大器官移植史（如心、肺、肝、肾）或骨髓/造血干细胞移植史。

1.4 过去2年内接受过任何mRNA-LNP产品或基于LNP的其他疗法，且有对LNP或其成分的过敏史。

1.5 过去30天内接受过活疫苗接种。 1.6 筛选前6个月内有任何严重心血管疾病史，包括：纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、未控制或有症状的房性心律失常、任何室性心律失常，或其他临床显著的心脏疾病。

1.7 妊娠或哺乳期女性。 1.8 有哮喘或严重过敏史者。 1.9 根据研究者判断，个体不太可能完成方案要求的所有研究访视或程序，包括随访或遵守研究参与要求。

1.10 其他未明原因，研究者认为患者不适合入组。

疾病特异性排除标准

1. 复发/难治性系统性红斑狼疮：并发神经精神性狼疮；血栓性血小板减少性紫癜（TTP）/微血管病（TMA）。
2. 复发/难治性干燥综合征：并发肝硬化；并发再生障碍性贫血（AA）、骨髓增生异常综合征（MDS）或其他骨髓增生性疾病（MPD）；药物性血小板减少症；TTP/TMA。
3. 复发/难治性重症肌无力：筛选前2周内存在未控制的肌无力危象。
4. 复发/难治性或进展性弥漫性皮肤系统性硬化症：NYHA IV级心功能；存在中重度肺动脉高压（超声心动图显示平均肺动脉压>40 mmHg）；FVC<预测值的45%；DLCO<预测值的40%；HRCT显示与SSc无关的显著异常；持续不明原因血尿（每高倍视野>5个红细胞）或肌酐清除率<40 mL/min；既往自体干细胞移植史；肾脏危象迹象；活动性胃窦血管扩张症。
5. 复发/难治性或进展性特发性炎症性肌病：药物性肌炎；包涵体肌炎；癌症相关性肌炎（癌症诊断2年内发生的肌炎）。
6. 复发/难治性ANCA相关性血管炎：

估计肾小球滤过率（eGFR）<15 mL/min/1.73 m²；若参与者有肺泡出血需有创机械通气且预计持续超出筛选期；筛选期间需透析或血浆置换；或既往肾移植史。