Een klinische studie van AFN50 bij de behandeling van auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

1. Algemene inclusiecriteria 1.1 Moet in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te verstrekken.

1.2 Leeftijd 18 tot 69 jaar (inclusief), elk geslacht. 1.3 Adequate beenmerg-, stollings-, cardiale, pulmonale, hepatische en renale functie bij screening:

Beenmergfunctie:

• Absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L (geen gebruik van granulocyt kolonie-stimulerende factor (G-CSF) binnen 7 dagen voor screening; voor langwerkende G-CSF is een interval van 14 dagen vereist); ① Hemoglobine (Hb) ≥90 g/L (geen rodebloedceltransfusie binnen 14 dagen voor screening; gebruik van recombinant humaan erytropoëtine is toegestaan); ② Bloedplaatjesaantal (PLT) ≥75 × 10⁹/L; absoluut lymfocytenaantal (ALC) ≥0,5 × 10⁹/L.

Stollingsfunctie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 × de bovengrens van normaal (ULN).

Cardiale functie: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50% zoals getoond door echocardiografie (ECHO).

Pulmonale functie: Dyspnoe ≤ CTCAE Graad 1, en zuurstofsaturatie (SpO₂) >92% op kamertemperatuur.

Hepatische functie: Alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; totaal bilirubine ≤1,5 × ULN.

Renale functie: Creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) ≥50 mL/min, zonder behoefte aan vochtondersteuning.

1.4 Baseline zuurstofsaturatie >92% zonder aanvullende zuurstof. 1.5 Niet-zwangere/niet-lacterende proefpersonen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben (vrouwen die chirurgisch gesteriliseerd zijn of minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als in de vruchtbare leeftijd) en moeten bereid zijn om anticonceptie te gebruiken gedurende 12 maanden na infusie van het geneesmiddel.

Ziekte-specifieke inclusiecriteria:

1. Recidiverende/Refractaire Systemische Lupus Erythematosus (SLE) 1.1 Voldoet aan de 2019 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) classificatiecriteria voor SLE.

   1.2 SLEDAI-2K score ≥6; indien de score laag complement en/of anti-dsDNA-antilichamen omvat, moet de SLEDAI-2K klinische symptoomscore na uitsluiting van deze twee items ≥4 zijn.

   1.3 Geschiedenis van SLE gedurende minstens 6 maanden, met ziekte die actief blijft of recidiveert ondanks stabiele standaardtherapie gedurende minstens 8 weken (medicatiedoses stabiel gedurende de afgelopen 2 weken).

   1.4 Orale glucocorticosteroïden (prednison of equivalent) in een dagelijkse dosis ≥7,5 mg en ≤30 mg; indien gecombineerd met immunosuppressiva, is er geen minimale dagelijkse dosis vereist.

   1.5 Minstens twee immunosuppressiva (inclusief hydroxychloroquine) zijn op een gestandaardiseerde manier gebruikt.

   1.6 Screeningtests voldoen: positieve serum antinucleaire antistof (ANA), en/of positieve anti-dubbelstrengs DNA (anti-dsDNA) antistof, en/of hypocomplementemie (laag C3 en/of laag C4).

   1.7 Definitie van recidiverend/refractair: Ineffectief voor conventionele therapie of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van conventionele therapie: Stabiel gebruik, alleen of in combinatie, van de volgende geneesmiddelen: niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), antimalariamiddelen, glucocorticosteroïden, immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine), doelgerichte geneesmiddelen (inclusief maar niet beperkt tot belimumab, telitacicept, eculizumab, rituximab).

2. Recidiverende/Refractaire Sjögren's Syndroom (SS) 2.1 Voldoet aan de 2002 AECG criteria of de 2016 ACR/EULAR classificatiecriteria voor primair Sjögren's Syndroom.

   2.2 Definitie van recidiverend/refractair: Ineffectief voor conventionele therapie of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van conventionele therapie: Gebruik van glucocorticosteroïden (≥1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, plus een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende >6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

3. Refractaire Myasthenia Gravis (MG) 3.1 Voldoet aan de diagnostische criteria voor gegeneraliseerde myasthenia gravis volgens de Chinese richtlijnen voor diagnose en behandeling van MG (2025 editie).

   3.2 Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klinische classificatie: Type II, III, of IV.

   3.3 Positieve serologie voor acetylcholine receptor antistof (AChR-Ab), of spier-specifieke tyrosine kinase antistof (MuSK-Ab), of low-density lipoprotein receptor-related protein 4 antistof (LRP4-Ab) bij screening, of gedocumenteerde geschiedenis van positieve AChR-Ab, MuSK-Ab, of LRP4-Ab.

   3.4 Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) score ≥6, waarbij oculair-gerelateerde scores minder dan 50% van de totale score uitmaken.

   3.5 Myasthenia Gravis (QMG) score ≥8, waarbij minstens 4 individuele itemscores ≥2 punten zijn.

   3.6 Definitie van refractair: Ineffectief voor conventionele therapie of reactivering van ziekte na remissie.

4. Recidiverende/Refractaire of Progressieve Diffuse Cutane Systemische Sclerose (dcSSc) 4.1 Voldoet aan de 2013 ACR classificatiecriteria voor systemische sclerose, met diffuse cutane betrokkenheid.

   4.2 Aanwezigheid van interstitiële longziekte: bewijs van interstitiële veranderingen met ground-glass opacity op thorax HRCT en geforceerde vitale capaciteit (FVC) of diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) <70% van voorspelde waarde op longfunctietesten.

   4.3 Definitie van recidiverend/refractair: Ineffectief voor conventionele therapie of reactivering van ziekte na remissie.

   4.4 Definitie van conventionele therapie: Gebruik van glucocorticosteroïden (≥1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, plus een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende >6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

   4.5 Definitie van progressieve ziekte:

   1. Huidprogressie: Toename in gemodificeerde Rodnan huidscore (mRSS) >10%.
   2. Longziekteprogressie: Afname in FVC met 10%, of afname in FVC met 5% vergezeld van een afname in DLCO met 15% (OMERACT progressie).

5. Recidiverende/Refractaire of Progressieve Idiopathische Inflammatoire Myopathie (IIM) 5.1 Voldoet aan de 2017 EULAR/ACR classificatiecriteria voor idiopathische inflammatoire myopathieën (inclusief DM, PM, ASS, en NM).

   5.2 Voor patiënten met spierbetrokkenheid: Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score onder 142 en minstens twee abnormale bevindingen onder de volgende vijf kernmetingen (Arts Globale Activiteit (PhGA), Patiënt Globale Activiteit (PtGA) of extra-musculaire ziekteactiviteitsscore ≥2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totalscore ≥0,25; spierenzymniveaus 1,5 keer de bovengrens van normaal).

   5.3 Positieve myositis-antilichamen. 5.4 Definitie van recidiverend/refractair: Ineffectief voor conventionele therapie of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van conventionele therapie: Gebruik van glucocorticosteroïden (≥1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, plus een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende >6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

   5.5 Definitie van progressieve ziekte: Snel progressieve interstitiële pneumonie die optreedt binnen een korte periode.

6. Recidiverende/Refractaire Anti-Neutrofiel Cytoplasmatisch Antilichaam (ANCA)-Geassocieerde Vasculitis (AAV) 6.1 Voldoet aan de 2022 ACR/EULER diagnostische criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis, inclusief microscopische polyangiitis, granulomatosis met polyangiitis, en eosinofiele granulomatosis met polyangiitis.

6.2 Positieve ANCA-gerelateerde antilichamen (MPO-ANCA of PR3-ANCA). 6.3 Birmingham Vasculitis Activiteit Score (BVAS) ≥15 punten (totaal 63 punten), indicatief voor actieve vasculitis.

6.4 De BVAS-beoordeling moet minstens één hoofdpunt, minstens drie subpunten, of minstens twee renale punten (hematurie en proteinurie) omvatten.

6.5 Definitie van recidiverend/refractair: Ineffectief voor conventionele therapie of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van conventionele therapie: Gebruik van glucocorticosteroïden (≥1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, plus een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende >6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Exclusiecriteria:

1. Algemene exclusiecriteria 1.1 Personen met positief hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) en/of hepatitis B kern-antilichaam (HBcAb) met detecteerbaar hepatitis B virus (HBV) DNA of titer boven de detectiedrempel; positief hepatitis C virus (HCV) antilichaam met detecteerbaar HCV RNA of titer boven de detectiedrempel; positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; detecteerbaar cytomegalovirus (CMV) DNA of niveau boven de detectielimiet; positieve syfilis-antigeen of -antilichaam.

1.2 Aanwezigheid van andere ongecontroleerde actieve infecties. 1.3 Geschiedenis van grote orgaantransplantatie (bijv. hart, long, lever, nier) of beenmerg/hematopoietische stamceltransplantatie.

1.4 Heeft een mRNA-LNP product of andere LNP-gebaseerde therapie ontvangen binnen de afgelopen 2 jaar en heeft een geschiedenis van allergie voor LNP's of hun componenten.

1.5 Heeft levende vaccinatie ontvangen binnen de afgelopen 30 dagen. 1.6 Geschiedenis van enige ernstige cardiovasculaire ziekte binnen 6 maanden voor screening, inclusief: New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, myocardinfarct, instabiele angina, ongecontroleerde of symptomatische atriale aritmie, enige ventriculaire aritmie, of andere klinisch significante hartziekte.

1.7 Zwangere of lacterende vrouwen. 1.8 Personen met astma of een geschiedenis van ernstige allergieën. 1.9 Volgens het oordeel van de onderzoeker is de persoon waarschijnlijk niet in staat om alle protocol-vereiste studiebezoeken of procedures te voltooien, inclusief follow-up of naleving van studieparticipatievereisten.

1.10 Andere niet-gespecificeerde redenen die, naar mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor inschrijving.

Ziekte-specifieke exclusiecriteria

1. Recidiverende/Refractaire Systemische Lupus Erythematosus: Gelijktijdige neuropsychiatrische lupus; trombotische trombocytopenische purpura (TTP)/microangiopathie (TMA).
2. Recidiverende/Refractaire Sjögren's Syndroom: Gelijktijdige levercirrose; gelijktijdige aplastische anemie (AA), myelodysplastisch syndroom (MDS), of andere myeloproliferatieve aandoeningen (MPD); geneesmiddel-geïnduceerde trombocytopenie; TTP/TMA.
3. Recidiverende/Refractaire Myasthenia Gravis: Aanwezigheid van een ongecontroleerde myasthene crisis binnen 2 weken voor screening.
4. Recidiverende/Refractaire of Progressieve Diffuse Cutane Systemische Sclerose: NYHA Klasse IV cardiale functie; aanwezigheid van matige tot ernstige pulmonale hypertensie (gemiddelde pulmonale arteriële druk >40 mmHg door echocardiografie); FVC <45% van voorspelde waarde; DLCO <40% van voorspelde waarde; significante afwijkingen op HRCT niet toe te schrijven aan SSc; aanhoudende onverklaarde hematurie (>5 rode bloedcellen per hoogvermogenveld) of creatinineklaring <40 mL/min; eerdere geschiedenis van autologe stamceltransplantatie; tekenen van renale crisis; actieve gastrale antrale vasculaire ectasie.
5. Recidiverende/Refractaire of Progressieve Idiopathische Inflammatoire Myopathie: Geneesmiddel-geïnduceerde myositis; inclusion body myositis; kanker-geassocieerde myositis (myositis optredend binnen 2 jaar na kankerdiagnose).
6. Recidiverende/Refractaire ANCA-Geassocieerde Vasculitis:

Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <15 mL/min/1.73 m²; indien de deelnemer alveolaire bloeding heeft die invasieve mechanische ventilatie vereist die naar verwachting langer duurt dan de screeningsperiode; dialyse of plasma-uitwisseling vereist tijdens de screeningsperiode; of eerdere niertransplantatie.