Une étude clinique de l'AFN50 dans le traitement des maladies auto-immunes

Critères d'inclusion :

1. Critères généraux d'inclusion 1.1 Doit être capable de comprendre et de fournir volontairement un consentement éclairé écrit.

1.2 Âge de 18 à 69 ans (inclus), tout genre. 1.3 Fonctions médullaire, de coagulation, cardiaque, pulmonaire, hépatique et rénale adéquates au dépistage :

Fonction médullaire :

• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L (aucune utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 7 jours précédant le dépistage ; pour le G-CSF à action prolongée, un intervalle de 14 jours est requis) ; ① Hémoglobine (Hb) ≥90 g/L (aucune transfusion de globules rouges dans les 14 jours précédant le dépistage ; l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée) ; ② Numération plaquettaire (PLT) ≥75 × 10⁹/L ; numération absolue des lymphocytes (ALC) ≥0,5 × 10⁹/L.

Fonction de coagulation : Rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤1,5 × la limite supérieure de la normale (ULN).

Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 % démontrée par échocardiographie (ECHO).

Fonction pulmonaire : Dyspnée ≤ grade 1 CTCAE, et saturation en oxygène pulsée (SpO₂) >92 % à l'air ambiant.

Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5 × ULN ; bilirubine totale ≤1,5 × ULN.

Fonction rénale : Clairance de la créatinine (formule de Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min, sans nécessiter de support liquidien.

1.4 Saturation en oxygène de base >92 % sans oxygénothérapie supplémentaire. 1.5 Sujets non enceintes/non allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un rapport de test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes ayant subi une stérilisation chirurgicale ou étant ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer) et doivent être disposées à utiliser une contraception pendant 12 mois suivant la perfusion du médicament.

Critères d'inclusion spécifiques à la maladie：

1. Lupus érythémateux systémique (LES) récidivant/réfractaire 1.1 Remplir les critères de classification 2019 de l'Alliance européenne des associations pour la rhumatologie/Collège américain de rhumatologie (EULAR/ACR) pour le LES.

   1.2 Score SLEDAI-2K ≥6 ; si le score inclut un faible complément et/ou des anticorps anti-ADN double brin, le score clinique SLEDAI-2K après exclusion de ces deux items doit être ≥4.

   1.3 Antécédents de LES d'au moins 6 mois, avec une maladie restant active ou récidivante malgré un traitement standard stable pendant au moins 8 semaines (doses médicamenteuses stables au cours des 2 dernières semaines).

   1.4 Glucocorticoïdes oraux (prednisone ou équivalent) à une dose quotidienne ≥7,5 mg et ≤30 mg ; si combinés avec des immunosuppresseurs, il n'y a pas d'exigence de dose quotidienne minimale.

   1.5 Au moins deux immunosuppresseurs (y compris l'hydroxychloroquine) ont été utilisés de manière standardisée.

   1.6 Les tests de dépistage répondent : anticorps antinucléaires (AAN) sériques positifs, et/ou anticorps anti-ADN double brin (anti-ADNdb) positifs, et/ou hypocomplémentémie (faible C3 et/ou faible C4).

   1.7 Définition de récidivant/réfractaire : Inefficace à la thérapie conventionnelle ou récurrence de l'activité de la maladie après rémission. Définition de la thérapie conventionnelle : Utilisation stable, seule ou en combinaison, des médicaments suivants : anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), antipaludéens, glucocorticoïdes, immunosuppresseurs (y compris mais non limités au cyclophosphamide, méthotrexate, azathioprine, mycophénolate mofétil, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine), médicaments ciblés (y compris mais non limités au bélimumab, télitacicept, éculizumab, rituximab).

2. Syndrome de Sjögren (SS) récidivant/réfractaire 2.1 Remplir les critères AECG 2002 ou les critères de classification ACR/EULAR 2016 pour le syndrome de Sjögren primaire.

   2.2 Définition de récidivant/réfractaire : Inefficace à la thérapie conventionnelle ou récurrence de l'activité de la maladie après rémission. Définition de la thérapie conventionnelle : Utilisation de glucocorticoïdes (≥1 mg/kg/jour) et de cyclophosphamide, plus un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants pendant >6 mois : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et biologiques incluant le rituximab, bélimumab, télitacicept, etc.

3. Myasthénie grave (MG) réfractaire 3.1 Remplir les critères diagnostiques de la myasthénie grave généralisée selon les directives chinoises pour le diagnostic et le traitement de la MG (édition 2025).

   3.2 Classification clinique de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) : Type II, III ou IV.

   3.3 Séropositivité pour l'anticorps du récepteur de l'acétylcholine (AChR-Ab), ou l'anticorps de la tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK-Ab), ou l'anticorps du récepteur de lipoprotéine de faible densité 4 (LRP4-Ab) au dépistage, ou antécédents documentés d'AChR-Ab, MuSK-Ab ou LRP4-Ab positifs.

   3.4 Score d'activités de la vie quotidienne de la myasthénie grave (MG-ADL) ≥6, avec les scores liés aux yeux représentant moins de 50 % du score total.

   3.5 Score de myasthénie grave (QMG) ≥8, avec au moins 4 scores d'items individuels étant ≥2 points.

   3.6 Définition de réfractaire : Inefficace à la thérapie conventionnelle ou réactivation de la maladie suite à une rémission.

4. Sclérodermie systémique cutanée diffuse (dcSSc) récidivante/réfractaire ou progressive 4.1 Remplir les critères de classification ACR 2013 pour la sclérodermie systémique, avec atteinte cutanée diffuse.

   4.2 Présence d'une maladie pulmonaire interstitielle : preuve de changements interstitiels avec opacités en verre dépoli sur la TDM thoracique haute résolution (HRCT) et capacité vitale forcée (CVF) ou capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) <70 % de la valeur prédite aux tests de fonction pulmonaire.

   4.3 Définition de récidivant/réfractaire : Inefficace à la thérapie conventionnelle ou réactivation de la maladie suite à une rémission.

   4.4 Définition de la thérapie conventionnelle : Utilisation de glucocorticoïdes (≥1 mg/kg/jour) et de cyclophosphamide, plus un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants pendant >6 mois : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et biologiques incluant le rituximab, bélimumab, télitacicept, etc.

   4.5 Définition de la maladie progressive :

   1. Progression cutanée : Augmentation du score cutané modifié de Rodnan (mRSS) >10 %.
   2. Progression de la maladie pulmonaire : Diminution de la CVF de 10 %, ou diminution de la CVF de 5 % accompagnée d'une diminution de la DLCO de 15 % (progression OMERACT).

5. Myopathie inflammatoire idiopathique (IIM) récidivante/réfractaire ou progressive 5.1 Remplir les critères de classification EULAR/ACR 2017 pour les myopathies inflammatoires idiopathiques (incluant DM, PM, ASS et NM).

   5.2 Pour les patients avec atteinte musculaire : Score de test musculaire manuel-8 (MMT-8) inférieur à 142 et au moins deux résultats anormaux parmi les cinq mesures principales suivantes (Activité globale du médecin (PhGA), Activité globale du patient (PtGA) ou score d'activité extra-musculaire ≥2 ; Score total du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) ≥0,25 ; niveaux d'enzymes musculaires 1,5 fois la limite supérieure de la normale).

   5.3 Anticorps de myosite positifs. 5.4 Définition de récidivant/réfractaire : Inefficace à la thérapie conventionnelle ou récurrence de l'activité de la maladie après rémission. Définition de la thérapie conventionnelle : Utilisation de glucocorticoïdes (≥1 mg/kg/jour) et de cyclophosphamide, plus un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants pendant >6 mois : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et biologiques incluant le rituximab, bélimumab, télitacicept, etc.

   5.5 Définition de la maladie progressive : Pneumonie interstitielle rapidement progressive survenant dans un court délai.

6. Vascularite associée aux anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles (ANCA) (AAV) récidivante/réfractaire 6.1 Remplir les critères diagnostiques ACR/EULAR 2022 pour la vascularite associée aux ANCA, incluant la polyangéite microscopique, la granulomatose avec polyangéite et la granulomatose éosinophile avec polyangéite.

6.2 Anticorps liés aux ANCA positifs (MPO-ANCA ou PR3-ANCA). 6.3 Score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) ≥15 points (total 63 points), indiquant une vascularite active.

6.4 L'évaluation BVAS doit inclure au moins un item majeur, au moins trois items mineurs, ou au moins deux items rénaux (hématurie et protéinurie).

6.5 Définition de récidivant/réfractaire : Inefficace à la thérapie conventionnelle ou récurrence de l'activité de la maladie après rémission. Définition de la thérapie conventionnelle : Utilisation de glucocorticoïdes (≥1 mg/kg/jour) et de cyclophosphamide, plus un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants pendant >6 mois : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et biologiques incluant le rituximab, bélimumab, télitacicept, etc.

Critères d'exclusion :

1. Critères généraux d'exclusion 1.1 Personnes avec antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif et/ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) avec ADN du virus de l'hépatite B (VHB) détectable ou titre au-dessus du seuil de détection ; anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif avec ARN du VHC détectable ou titre au-dessus du seuil de détection ; anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ; ADN du cytomégalovirus (CMV) détectable ou niveau au-dessus de la limite de détection ; antigène ou anticorps de la syphilis positif.

1.2 Présence d'autres infections actives non contrôlées. 1.3 Antécédents de transplantation d'organe majeur (par exemple, cœur, poumon, foie, rein) ou de transplantation de moelle osseuse/cellules souches hématopoïétiques.

1.4 A reçu un produit à base d'ARNm-LNP ou toute autre thérapie basée sur des LNP au cours des 2 dernières années et a des antécédents d'allergie aux LNP ou à leurs composants.

1.5 A reçu une vaccination vivante au cours des 30 derniers jours. 1.6 Antécédents de toute maladie cardiovasculaire grave dans les 6 mois précédant le dépistage, incluant : Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde, angor instable, arythmie auriculaire non contrôlée ou symptomatique, toute arythmie ventriculaire, ou autre maladie cardiaque cliniquement significative.

1.7 Femmes enceintes ou allaitantes. 1.8 Personnes souffrant d'asthme ou ayant des antécédents d'allergies graves. 1.9 Selon le jugement de l'investigateur, la personne est peu susceptible de terminer toutes les visites d'étude ou procédures requises par le protocole, incluant le suivi ou la conformité aux exigences de participation à l'étude.

1.10 Autres raisons non spécifiées qui, selon l'opinion de l'investigateur, rendent le patient inadapté à l'inclusion.

Critères d'exclusion spécifiques à la maladie

1. Lupus érythémateux systémique récidivant/réfractaire : Lupus neuropsychiatrique concomitant ; purpura thrombotique thrombocytopénique (TTP)/microangiopathie thrombotique (TMA).
2. Syndrome de Sjögren récidivant/réfractaire : Cirrhose hépatique concomitante ; anémie aplasique (AA) concomitante, syndrome myélodysplasique (SMD) ou autres troubles myéloprolifératifs (MPD) ; thrombocytopénie induite par les médicaments ; TTP/TMA.
3. Myasthénie grave récidivante/réfractaire : Présence d'une crise myasthénique non contrôlée dans les 2 semaines précédant le dépistage.
4. Sclérodermie systémique cutanée diffuse récidivante/réfractaire ou progressive : Fonction cardiaque de classe IV NYHA ; présence d'hypertension pulmonaire modérée à sévère (pression artérielle pulmonaire moyenne >40 mmHg par échocardiographie) ; CVF <45 % de la valeur prédite ; DLCO <40 % de la valeur prédite ; anomalies significatives sur la HRCT non attribuables à la SSc ; hématurie persistante inexpliquée (>5 globules rouges par champ à fort grossissement) ou clairance de la créatinine <40 mL/min ; antécédents de transplantation autologue de cellules souches ; signes de crise rénale ; ectasie vasculaire antrale gastrique active.
5. Myopathie inflammatoire idiopathique récidivante/réfractaire ou progressive : Myosite induite par les médicaments ; myosite à inclusions ; myosite associée au cancer (myosite survenant dans les 2 ans suivant le diagnostic de cancer).
6. Vascularite associée aux ANCA récidivante/réfractaire :

Taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) <15 mL/min/1,73 m² ; si le participant a une hémorragie alvéolaire nécessitant une ventilation mécanique invasive prévue pour durer au-delà de la période de dépistage ; nécessitant une dialyse ou une échange plasmatique pendant la période de dépistage ; ou antécédents de transplantation rénale.