En klinisk studie av AFN50 i behandlingen av autoimmune sykdommer

Inklusjonskriterier:

1. Generelle inklusjonskriterier 1.1 Må være i stand til å forstå og frivillig gi skriftlig informert samtykke.

1.2 Alder 18 til 69 år (inkludert), alle kjønn. 1.3 Tilstrekkelig benmarg, koagulasjon, hjerte-, lunge-, lever- og nyrefunksjon ved screening:

Benmargsfunksjon:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L (ingen bruk av granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) innen 7 dager før screening; for langtidsvirkende G-CSF kreves 14 dagers intervall); ② Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L (ingen røde blodcelle-transfusjon innen 14 dager før screening; bruk av rekombinant human erytropoietin er tillatt); ③ Trombocyttall (PLT) ≥75 × 10⁹/L; absolutt lymfocyttall (ALC) ≥0,5 × 10⁹/L.

Koagulasjonsfunksjon: Internasjonal normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN).

Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50% vist ved ekkokardiografi (ECHO).

Lungefunksjon: Dyspné ≤ CTCAE grad 1, og pulsoksymetrisk oksygenmetning (SpO₂) >92% på romluft.

Leverfunksjon: Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; totalt bilirubin ≤1,5 × ULN.

Nyrefunksjon: Kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) ≥50 mL/min, uten behov for væskestøtte.

1.4 Basislinje oksygenmetning >92% uten supplerende oksygen. 1.5 Ikke-gravide/ikke-amnende forsøkspersoner. Kvinner i fertil alder må ha negativt serum- eller urinsvangerskapstestrapport (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller er postmenopausale i minst 2 år regnes ikke som i fertil alder) og må være villige til å bruke prevensjon i 12 måneder etter legemiddelinfusjon.

Sykdomsspesifikke inklusjonskriterier:

1. Relapserende/refraktær systemisk lupus erythematosus (SLE) 1.1 Oppfyller 2019 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifiseringskriterier for SLE.

   1.2 SLEDAI-2K poengsum ≥6; hvis poengsummen inkluderer lavt komplement og/eller anti-dsDNA antistoffer, må SLEDAI-2K klinisk symptompoengsum etter å ha ekskludert disse to punktene være ≥4.

   1.3 Historie med SLE i minst 6 måneder, med sykdom som forblir aktiv eller tilbakefaller til tross for å ha mottatt stabil standardterapi i minst 8 uker (legemiddeldoser stabile de siste 2 ukene).

   1.4 Orale glukokortikoider (prednison eller ekvivalent) i en daglig dose ≥7,5 mg og ≤30 mg; hvis kombinert med immunsuppressiva, er det ingen minimum daglig dosekrav.

   1.5 Minst to immunsuppressiva (inkludert hydroksyklorokin) har blitt brukt på en standardisert måte.

   1.6 Screeningtester oppfyller: positivt serum antinukleært antistoff (ANA), og/eller positivt anti-dobbeltstrenget DNA (anti-dsDNA) antistoff, og/eller hypokomplementemi (lavt C3 og/eller lavt C4).

   1.7 Definisjon av relapserende/refraktær: Ineffektiv mot konvensjonell terapi eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av konvensjonell terapi: Stabil bruk, alene eller i kombinasjon, av følgende legemidler: ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID), antimalariamidler, glukokortikoider, immunsuppressiva (inkludert, men ikke begrenset til, syklofosfamid, metotreksat, azatioprin, mykofenolatmofetil, leflunomid, takrolimus, syklosporin), målrettede legemidler (inkludert, men ikke begrenset til, belimumab, telitacicept, ekulizumab, rituximab).

2. Relapserende/refraktær Sjögrens syndrom (SS) 2.1 Oppfyller 2002 AECG kriterier eller 2016 ACR/EULAR klassifiseringskriterier for primær Sjögrens syndrom.

   2.2 Definisjon av relapserende/refraktær: Ineffektiv mot konvensjonell terapi eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av konvensjonell terapi: Bruk av glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) og syklofosfamid, pluss en eller flere av følgende immunmodulerende legemidler i >6 måneder: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologika inkludert rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

3. Refraktær myastenia gravis (MG) 3.1 Oppfyller diagnostiske kriterier for generalisert myastenia gravis i henhold til kinesiske retningslinjer for diagnostikk og behandling av MG (2025 utgave).

   3.2 Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klinisk klassifisering: Type II, III, eller IV.

   3.3 Positiv serologi for acetylkolinreseptorantistoff (AChR-Ab), eller muskelspesifikt tyrosinkinaseantistoff (MuSK-Ab), eller lavdensitetslipoproteinreseptor-relatert protein 4 antistoff (LRP4-Ab) ved screening, eller dokumentert historie med positiv AChR-Ab, MuSK-Ab, eller LRP4-Ab.

   3.4 Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) poengsum ≥6, med øyerelaterte poengsomfatter mindre enn 50% av totalpoengsummen.

   3.5 Myasthenia Gravis (QMG) poengsum ≥8, med minst 4 individuelle punktpoeng som er ≥2 poeng.

   3.6 Definisjon av refraktær: Ineffektiv mot konvensjonell terapi eller sykdomsreaktivering etter remisjon.

4. Relapserende/refraktær eller progressiv diffus kutan systemisk sklerose (dcSSc) 4.1 Oppfyller 2013 ACR klassifiseringskriterier for systemisk sklerose, med diffus kutant involvering.

   4.2 Tilstedeværelse av interstitiell lungesykdom: bevis for interstitielle forandringer med «ground-glass» opasitet på bryst HRCT og tvungen vitalkapasitet (FVC) eller diffusionskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) <70% av forventet verdi på lungefunksjonstester.

   4.3 Definisjon av relapserende/refraktær: Ineffektiv mot konvensjonell terpi eller sykdomsreaktivering etter remisjon.

   4.4 Definisjon av konvensjonell terapi: Bruk av glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) og syklofosfamid, pluss en eller flere av følgende immunmodulerende legemidler i >6 måneder: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologika inkludert rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

   4.5 Definisjon av progressiv sykdom:

   1. Hudprogresjon: Økning i modifisert Rodnan hudscore (mRSS) >10%.
   2. Lungesykdomsprogresjon: Nedgang i FVC med 10%, eller nedgang i FVC med 5% ledsaget av nedgang i DLCO med 15% (OMERACT progresjon).

5. Relapserende/refraktær eller progressiv idiopatisk inflammatorisk myopati (IIM) 5.1 Oppfyller 2017 EULAR/ACR klassifiseringskriterier for idiopatiske inflammatoriske myopatier (inkludert DM, PM, ASS, og NM).

   5.2 For pasienter med muskelinvolvering: Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) poengsum under 142 og minst to abnormale funn blant følgende fem kjerneindikatorer (Lege Global Aktivitet (PhGA), Pasient Global Aktivitet (PtGA) eller ekstramuskulær sykdomsaktivitetspoengsum ≥2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totalpoengsum ≥0,25; muskelennivåer 1,5 ganger øvre normalgrense).

   5.3 Positiv myositisantistoffer. 5.4 Definisjon av relapserende/refraktær: Ineffektiv mot konvensjonell terapi eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av konvensjonell terapi: Bruk av glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) og syklofosfamid, pluss en eller flere av følgende immunmodulerende legemidler i >6 måneder: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologika inkludert rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

   5.5 Definisjon av progressiv sykdom: Raskt progressiv interstitiell pneumoni som oppstår innen en kort periode.

6. Relapserende/refraktær anti-nøytrofilt cytoplasmatisk antistoff (ANCA)-assosiert vaskulitt (AAV) 6.1 Oppfyller 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA-assosiert vaskulitt, inkludert mikroskopisk polyangiitt, granulomatose med polyangiitt, og eosinofil granulomatose med polyangiitt.

6.2 Positiv ANCA-relaterte antistoffer (MPO-ANCA eller PR3-ANCA). 6.3 Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 poeng (totalt 63 poeng), som indikerer aktiv vaskulitt.

6.4 BVAS vurderingen må inkludere minst ett hovedpunkt, minst tre mindre punkter, eller minst to nyrepunkter (hematuri og proteinuri).

6.5 Definisjon av relapserende/refraktær: Ineffektiv mot konvensjonell terapi eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av konvensjonell terapi: Bruk av glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) og syklofosfamid, pluss en eller flere av følgende immunmodulerende legemidler i >6 måneder: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologika inkludert rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Eksklusjonskriterier:

1. Generelle eksklusjonskriterier 1.1 Personer med positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) med påviselig hepatitt B virus (HBV) DNA eller titer over deteksjonsgrensen; positivt hepatitt C virus (HCV) antistoff med påviselig HCV RNA eller titer over deteksjonsgrensen; positivt human immunsviktvirus (HIV) antistoff; påviselig cytomegalovirus (CMV) DNA eller nivå over deteksjonsgrensen; positivt syfilis antigen eller antistoff.

1.2 Tilstedeværelse av andre ukontrollerte aktive infeksjoner. 1.3 Historie med større organtransplantasjon (f.eks. hjerte, lunge, lever, nyre) eller benmarg/hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

1.4 Har mottatt et hvilket som helst mRNA-LNP produkt eller annen LNP-basert terapi innen de siste 2 årene og har en historie med allergi mot LNPer eller deres komponenter.

1.5 Har mottatt levende vaksinasjon innen de siste 30 dagene. 1.6 Historie med alvorlig kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før screening, inkludert: New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, hjerteinfarkt, ustabil angina, ukontrollert eller symptomatisk atrieflimmer, hvilken som helst ventrikulær arytmi, eller annen klinisk signifikant hjertesykdom.

1.7 Gravide eller amnende kvinner. 1.8 Personer med astma eller historie med alvorlige allergier. 1.9 I henhold til forskerens skjønn, er personen usannsynlig å fullføre alle protokoll-påkrevede studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølging eller overholdelse av studiedeltakelseskrav.

1.10 Andre uspesifiserte årsaker som, etter forskerens mening, gjør pasienten uegnet for inkludering.

Sykdomsspesifikke eksklusjonskriterier

1. Relapserende/refraktær systemisk lupus erythematosus: Samtidig nevropsykiatrisk lupus; trombocytopenisk trombotsypopenisk purpura (TTP)/mikroangiopati (TMA).
2. Relapserende/refraktær Sjögrens syndrom: Samtidig leversirrhose; samtidig aplastisk anemi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS), eller andre myeloproliferative lidelser (MPD); legemiddelindusert trombocytopeni; TTP/TMA.
3. Relapserende/refraktær myastenia gravis: Tilstedeværelse av en ukontrollert myasthenisk krise innen 2 uker før screening.
4. Relapserende/refraktær eller progressiv diffus kutan systemisk sklerose: NYHA klasse IV hjertefunksjon; tilstedeværelse av moderat til alvorlig pulmonal hypertensjon (gjennomsnittlig pulmonal arterietrykk >40 mmHg ved ekkokardiografi); FVC <45% av forventet verdi; DLCO <40% av forventet verdi; signifikante abnormaliteter på HRCT som ikke kan tilskrives SSc; vedvarende uforklart hematuri (>5 røde blodceller per høyt forstørrelsesfelt) eller kreatininclearance <40 mL/min; tidligere historie med autolog stamcelletransplantasjon; tegn på nyrekrise; aktiv gastrisk antral vaskulær ektasi.
5. Relapserende/refraktær eller progressiv idiopatisk inflammatorisk myopati: Legemiddelindusert myositt; inklusjonskroppsmyositt; kreftassosiert myositt (myositt som oppstår innen 2 år etter kreftdiagnose).
6. Relapserende/refraktær ANCA-assosiert vaskulitt:

Estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) <15 mL/min/1,73 m²; hvis deltakeren har alveolær blødning som krever invasiv mekanisk ventilasjon forventet å vare utover screeningsperioden; krever dialyse eller plasmautveksling under screeningsperioden; eller tidligere nyretransplantasjon.