Um Estudo Clínico do AFN50 no Tratamento de Doenças Autoimunes

Critérios de Inclusão:

1. Critérios Gerais de Inclusão 1.1 Deve ser capaz de compreender e fornecer voluntariamente consentimento informado por escrito.

1.2 Idade entre 18 e 69 anos (inclusive), qualquer género. 1.3 Função adequada da medula óssea, coagulação, cardíaca, pulmonar, hepática e renal no rastreio:

Função da Medula Óssea:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L (sem uso de fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) nos 7 dias anteriores ao rastreio; para G-CSF de ação prolongada, é necessário um intervalo de 14 dias); ① Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (sem transfusão de glóbulos vermelhos nos 14 dias anteriores ao rastreio; é permitido o uso de eritropoietina humana recombinante); ② Contagem de plaquetas (PLT) ≥75 × 10⁹/L; contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0,5 × 10⁹/L.

Função de Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 × o limite superior do normal (ULN).

Função Cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% conforme demonstrado por ecocardiografia (ECHO).

Função Pulmonar: Dispneia ≤ Grau 1 CTCAE, e saturação de oxigénio no pulso (SpO₂) >92% em ar ambiente.

Função Hepática: Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; bilirrubina total ≤1,5 × ULN.

Função Renal: Clearance de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min, sem necessidade de suporte hídrico.

1.4 Saturação basal de oxigénio >92% sem oxigénio suplementar. 1.5 Indivíduos não grávidas/não a amamentar. Mulheres em idade fértil devem ter um relatório negativo de teste de gravidez no soro ou urina (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas em idade fértil) e devem estar dispostas a usar contraceção durante 12 meses após a infusão do fármaco.

Critérios de Inclusão Específicos da Doença:

1. Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) Recidivante/Refratário 1.1 Cumprir os critérios de classificação da Aliança Europeia das Associações de Reumatologia/Colégio Americano de Reumatologia (EULAR/ACR) de 2019 para LES.

   1.2 Pontuação SLEDAI-2K ≥6; se a pontuação incluir complemento baixo e/ou anticorpos anti-dsDNA, a pontuação clínica de sintomas SLEDAI-2K após excluir estes dois itens deve ser ≥4.

   1.3 Histórico de LES há pelo menos 6 meses, com doença permanecendo ativa ou recidivante apesar de receber terapia padrão estável durante pelo menos 8 semanas (doses de fármacos estáveis nas últimas 2 semanas).

   1.4 Glucocorticoides orais (prednisona ou equivalente) numa dose diária ≥7,5 mg e ≤30 mg; se combinados com imunossupressores, não há requisito de dose diária mínima.

   1.5 Pelo menos dois imunossupressores (incluindo hidroxicloroquina) foram usados de forma padronizada.

   1.6 Testes de rastreio cumprem: anticorpo antinuclear (ANA) sérico positivo, e/ou anticorpo anti-ADN de cadeia dupla (anti-dsDNA) positivo, e/ou hipocomplementemia (C3 baixo e/ou C4 baixo).

   1.7 Definição de recidivante/refratário: Ineficaz à terapia convencional ou recorrência da atividade da doença após remissão. Definição de terapia convencional: Uso estável, isolado ou em combinação, dos seguintes fármacos: anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), antimaláricos, glucocorticoides, imunossupressores (incluindo, mas não limitado a, ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina), fármacos direcionados (incluindo, mas não limitado a, belimumabe, telitacicept, eculizumab, rituximabe).

2. Síndrome de Sjögren (SS) Recidivante/Refratário 2.1 Cumprir os critérios AECG de 2002 ou os critérios de classificação ACR/EULAR de 2016 para Síndrome de Sjögren primário.

   2.2 Definição de recidivante/refratário: Ineficaz à terapia convencional ou recorrência da atividade da doença após remissão. Definição de terapia convencional: Uso de glucocorticoides (≥1 mg/kg/dia) e ciclofosfamida, mais qualquer um ou mais dos seguintes fármacos imunomoduladores durante >6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos incluindo rituximabe, belimumabe, telitacicept, etc.

3. Miastenia Gravis (MG) Refratária 3.1 Cumprir os critérios de diagnóstico para miastenia gravis generalizada conforme as diretrizes chinesas para o diagnóstico e tratamento de MG (edição de 2025).

   3.2 Classificação clínica da Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): Tipo II, III ou IV.

   3.3 Sorologia positiva para anticorpo do recetor de acetilcolina (AChR-Ab), ou anticorpo da tirosina quinase específica do músculo (MuSK-Ab), ou anticorpo da proteína 4 relacionada com o recetor de lipoproteínas de baixa densidade (LRP4-Ab) no rastreio, ou histórico documentado de AChR-Ab, MuSK-Ab ou LRP4-Ab positivo.

   3.4 Pontuação Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) ≥6, com pontuações relacionadas com oculares a constituir menos de 50% da pontuação total.

   3.5 Pontuação Myasthenia Gravis (QMG) ≥8, com pelo menos 4 itens individuais a terem pontuação ≥2 pontos.

   3.6 Definição de refratária: Ineficaz à terapia convencional ou reativação da doença após remissão.

4. Esclerose Sistémica Cutânea Difusa (dcSSc) Recidivante/Refratária ou Progressiva 4.1 Cumprir os critérios de classificação ACR de 2013 para esclerose sistémica, com envolvimento cutâneo difuso.

   4.2 Presença de doença pulmonar intersticial: evidência de alterações intersticiais com opacidade em vidro fosco na TCAR torácica e capacidade vital forçada (FVC) ou capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) <70% do valor previsto em testes de função pulmonar.

   4.3 Definição de recidivante/refratária: Ineficaz à terapia convencional ou reativação da doença após remissão.

   4.4 Definição de terapia convencional: Uso de glucocorticoides (≥1 mg/kg/dia) e ciclofosfamida, mais qualquer um ou mais dos seguintes fármacos imunomoduladores durante >6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos incluindo rituximabe, belimumabe, telitacicept, etc.

   4.5 Definição de doença progressiva:

   1. Progressão cutânea: Aumento na pontuação de pele de Rodnan modificada (mRSS) >10%.
   2. Progressão da doença pulmonar: Diminuição da FVC em 10%, ou diminuição da FVC em 5% acompanhada por uma diminuição da DLCO em 15% (progressão OMERACT).

5. Miopatia Inflamatória Idiopática (IIM) Recidivante/Refratária ou Progressiva 5.1 Cumprir os critérios de classificação EULAR/ACR de 2017 para miopatias inflamatórias idiopáticas (incluindo DM, PM, ASS e NM).

   5.2 Para doentes com envolvimento muscular: Pontuação Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) abaixo de 142 e pelo menos dois achados anormais entre as seguintes cinco medidas principais (Atividade Global do Médico (PhGA), Atividade Global do Doente (PtGA) ou pontuação de atividade da doença extra-muscular ≥2; Questionário de Avaliação da Saúde (HAQ) pontuação total ≥0,25; níveis de enzimas musculares 1,5 vezes o limite superior do normal).

   5.3 Anticorpos de miosite positivos. 5.4 Definição de recidivante/refratária: Ineficaz à terapia convencional ou recorrência da atividade da doença após remissão. Definição de terapia convencional: Uso de glucocorticoides (≥1 mg/kg/dia) e ciclofosfamida, mais qualquer um ou mais dos seguintes fármacos imunomoduladores durante >6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos incluindo rituximabe, belimumabe, telitacicept, etc.

   5.5 Definição de doença progressiva: Pneumonia intersticial rapidamente progressiva ocorrendo num curto período.

6. Vasculite Associada a Anticorpo Anticitoplasma de Neutrófilos (ANCA) (AAV) Recidivante/Refratária 6.1 Cumprir os critérios de diagnóstico ACR/EULAR de 2022 para vasculite associada a ANCA, incluindo poliangeíte microscópica, granulomatose com poliangeíte e granulomatose eosinofílica com poliangeíte.

6.2 Anticorpos relacionados com ANCA positivos (MPO-ANCA ou PR3-ANCA). 6.3 Pontuação Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 pontos (total 63 pontos), indicando vasculite ativa.

6.4 A avaliação BVAS deve incluir pelo menos um item maior, pelo menos três itens menores ou pelo menos dois itens renais (hematúria e proteinúria).

6.5 Definição de recidivante/refratária: Ineficaz à terapia convencional ou recorrência da atividade da doença após remissão. Definição de terapia convencional: Uso de glucocorticoides (≥1 mg/kg/dia) e ciclofosfamida, mais qualquer um ou mais dos seguintes fármacos imunomoduladores durante >6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos incluindo rituximabe, belimumabe, telitacicept, etc.

Critérios de Exclusão:

1. Critérios Gerais de Exclusão 1.1 Indivíduos com antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) com ADN do vírus da hepatite B (HBV) detetável ou título acima do limiar de deteção; anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo com ARN do HCV detetável ou título acima do limiar de deteção; anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo; ADN do citomegalovírus (CMV) detetável ou nível acima do limite de deteção; antigénio ou anticorpo da sífilis positivo.

1.2 Presença de outras infeções ativas não controladas. 1.3 Histórico de transplante de órgão principal (ex., coração, pulmão, fígado, rim) ou transplante de medula óssea/células estaminais hematopoiéticas.

1.4 Recebeu qualquer produto mRNA-LNP ou outra terapia baseada em LNP nos últimos 2 anos e tem histórico de alergia a LNPs ou seus componentes.

1.5 Recebeu vacinação com vírus vivos nos últimos 30 dias. 1.6 Histórico de qualquer doença cardiovascular grave nos 6 meses anteriores ao rastreio, incluindo: insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), enfarte do miocárdio, angina instável, arritmia auricular não controlada ou sintomática, qualquer arritmia ventricular, ou outra doença cardíaca clinicamente significativa.

1.7 Mulheres grávidas ou a amamentar. 1.8 Indivíduos com asma ou histórico de alergias graves. 1.9 Segundo o julgamento do investigador, o indivíduo é improvável de completar todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo seguimento ou conformidade com os requisitos de participação no estudo.

1.10 Outras razões não especificadas que, na opinião do investigador, tornam o doente inadequado para inclusão.

Critérios de Exclusão Específicos da Doença

1. Lúpus Eritematoso Sistémico Recidivante/Refratário: Lúpus neuropsiquiátrico concomitante; púrpura trombocitopénica trombótica (TTP)/microangiopatia (TMA).
2. Síndrome de Sjögren Recidivante/Refratário: Cirrose hepática concomitante; anemia aplástica (AA) concomitante, síndrome mielodisplásico (MDS) ou outras doenças mieloproliferativas (MPD); trombocitopenia induzida por fármacos; TTP/TMA.
3. Miastenia Gravis Recidivante/Refratária: Presença de uma crise miasténica não controlada nas 2 semanas anteriores ao rastreio.
4. Esclerose Sistémica Cutânea Difusa Recidivante/Refratária ou Progressiva: Função cardíaca NYHA Classe IV; presença de hipertensão pulmonar moderada a grave (pressão média da artéria pulmonar >40 mmHg por ecocardiografia); FVC <45% do valor previsto; DLCO <40% do valor previsto; anomalias significativas na TCAR não atribuíveis a SSc; hematúria persistente inexplicável (>5 glóbulos vermelhos por campo de alta potência) ou clearance de creatinina <40 mL/min; histórico prévio de transplante autólogo de células estaminais; sinais de crise renal; ectasia vascular antral gástrica ativa.
5. Miopatia Inflamatória Idiopática Recidivante/Refratária ou Progressiva: Miosite induzida por fármacos; miosite por corpos de inclusão; miosite associada a cancro (miosite ocorrendo dentro de 2 anos do diagnóstico de cancro).
6. Vasculite Associada a ANCA Recidivante/Refratária:

Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <15 mL/min/1,73 m²; se o participante tiver hemorragia alveolar requerendo ventilação mecânica invasiva esperada para durar além do período de rastreio; requerendo diálise ou troca de plasma durante o período de rastreio; ou transplante renal prévio.