Uno Studio Clinico di AFN50 nel Trattamento delle Malattie Autoimmuni

Criteri di inclusione:

1. Criteri di inclusione generali 1.1 Deve essere in grado di comprendere e fornire volontariamente il consenso informato scritto.

1.2 Età compresa tra 18 e 69 anni (inclusi), qualsiasi genere. 1.3 Funzione midollare, coagulativa, cardiaca, polmonare, epatica e renale adeguata allo screening:

Funzione midollare:

• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L (nessun uso di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) nei 7 giorni precedenti lo screening; per G-CSF a lunga durata d'azione, è richiesto un intervallo di 14 giorni); ① Emoglobina (Hb) ≥90 g/L (nessuna trasfusione di globuli rossi nei 14 giorni precedenti lo screening; è consentito l'uso di eritropoietina umana ricombinante); ② Conta piastrinica (PLT) ≥75 × 10⁹/L; conteggio assoluto dei linfociti (ALC) ≥0,5 × 10⁹/L.

Funzione coagulativa: Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5 × il limite superiore del normale (ULN).

Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% come mostrato dall'ecocardiografia (ECHO).

Funzione polmonare: Dispnea ≤ Grado 1 CTCAE, e saturazione di ossigeno pulsata (SpO₂) >92% in aria ambiente.

Funzione epatica: Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN; bilirubina totale ≤1,5 × ULN.

Funzione renale: Clearance della creatinina (formula di Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min, senza necessità di supporto fluido.

1.4 Saturazione di ossigeno basale >92% senza ossigeno supplementare. 1.5 Soggetti non in gravidanza/non in allattamento. Le donne in età fertile devono avere un referto negativo del test di gravidanza sierico o urinario (le donne che hanno subito sterilizzazione chirurgica o sono in menopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile) e devono essere disposte a utilizzare contraccettivi per 12 mesi dopo l'infusione del farmaco.

Criteri di inclusione specifici per malattia:

1. Lupus eritematoso sistemico (SLE) recidivante/refrattario 1.1 Soddisfare i criteri di classificazione 2019 dell'Alleanza Europea delle Associazioni per la Reumatologia/Collegio Americano di Reumatologia (EULAR/ACR) per SLE.

   1.2 Punteggio SLEDAI-2K ≥6; se il punteggio include basso complemento e/o anticorpi anti-dsDNA, il punteggio dei sintomi clinici SLEDAI-2K dopo l'esclusione di questi due elementi deve essere ≥4.

   1.3 Storia di SLE per almeno 6 mesi, con malattia rimasta attiva o recidivante nonostante abbia ricevuto una terapia standard stabile per almeno 8 settimane (dosi di farmaco stabili nelle ultime 2 settimane).

   1.4 Glucocorticoidi orali (prednisone o equivalente) a una dose giornaliera ≥7,5 mg e ≤30 mg; se combinati con immunosoppressori, non c'è un requisito di dose giornaliera minima.

   1.5 Almeno due immunosoppressori (inclusa idrossiclorochina) sono stati utilizzati in modo standardizzato.

   1.6 I test di screening soddisfano: anticorpo antinucleare sierico (ANA) positivo, e/o anticorpo anti-DNA a doppia elica (anti-dsDNA) positivo, e/o ipocomplementemia (C3 basso e/o C4 basso).

   1.7 Definizione di recidivante/refrattario: Inefficace alla terapia convenzionale o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione. Definizione di terapia convenzionale: Uso stabile, da solo o in combinazione, dei seguenti farmaci: farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), antimalarici, glucocorticoidi, immunosoppressori (inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina), farmaci mirati (inclusi ma non limitati a belimumab, telitacicept, eculizumab, rituximab).

2. Sindrome di Sjögren (SS) recidivante/refrattaria 2.1 Soddisfare i criteri AECG 2002 o i criteri di classificazione ACR/EULAR 2016 per la sindrome di Sjögren primaria.

   2.2 Definizione di recidivante/refrattaria: Inefficace alla terapia convenzionale o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione. Definizione di terapia convenzionale: Uso di glucocorticoidi (≥1 mg/kg/giorno) e ciclofosfamide, più uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per >6 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, e biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.

3. Miastenia grave (MG) refrattaria 3.1 Soddisfare i criteri diagnostici per la miastenia grave generalizzata secondo le linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento della MG (edizione 2025).

   3.2 Classificazione clinica della Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): Tipo II, III o IV.

   3.3 Sierologia positiva per anticorpi del recettore dell'acetilcolina (AChR-Ab), o anticorpi della tirosin chinasi muscolo-specifica (MuSK-Ab), o anticorpi del recettore correlato alla proteina 4 delle lipoproteine a bassa densità (LRP4-Ab) allo screening, o storia documentata di AChR-Ab, MuSK-Ab o LRP4-Ab positivi.

   3.4 Punteggio delle attività quotidiane della miastenia grave (MG-ADL) ≥6, con punteggi relativi all'oculare che costituiscono meno del 50% del punteggio totale.

   3.5 Punteggio della miastenia grave (QMG) ≥8, con almeno 4 punteggi di item individuali ≥2 punti.

   3.6 Definizione di refrattaria: Inefficace alla terapia convenzionale o riattivazione della malattia dopo la remissione.

4. Sclerosi sistemica cutanea diffusa (dcSSc) recidivante/refrattaria o progressiva 4.1 Soddisfare i criteri di classificazione ACR 2013 per la sclerosi sistemica, con coinvolgimento cutaneo diffuso.

   4.2 Presenza di malattia polmonare interstiziale: evidenza di alterazioni interstiziali con opacità a vetro smerigliato sulla TC ad alta risoluzione del torace e capacità vitale forzata (FVC) o capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) <70% del valore previsto nei test di funzionalità polmonare.

   4.3 Definizione di recidivante/refrattaria: Inefficace alla terapia convenzionale o riattivazione della malattia dopo la remissione.

   4.4 Definizione di terapia convenzionale: Uso di glucocorticoidi (≥1 mg/kg/giorno) e ciclofosfamide, più uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per >6 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, e biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.

   4.5 Definizione di malattia progressiva:

   1. Progressione cutanea: Aumento del punteggio cutaneo di Rodnan modificato (mRSS) >10%.
   2. Progressione della malattia polmonare: Diminuzione della FVC del 10%, o diminuzione della FVC del 5% accompagnata da una diminuzione della DLCO del 15% (progressione OMERACT).

5. Miopatia infiammatoria idiopatica (IIM) recidivante/refrattaria o progressiva 5.1 Soddisfare i criteri di classificazione EULAR/ACR 2017 per le miopatie infiammatorie idiopatiche (inclusi DM, PM, ASS e NM).

   5.2 Per i pazienti con coinvolgimento muscolare: Punteggio del test muscolare manuale-8 (MMT-8) inferiore a 142 e almeno due risultati anormali tra le seguenti cinque misure principali (Attività globale del medico (PhGA), Attività globale del paziente (PtGA) o punteggio di attività extra-muscolare ≥2; Punteggio totale del questionario di valutazione della salute (HAQ) ≥0,25; livelli di enzimi muscolari 1,5 volte il limite superiore del normale).

   5.3 Anticorpi della miosite positivi. 5.4 Definizione di recidivante/refrattaria: Inefficace alla terapia convenzionale o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione. Definizione di terapia convenzionale: Uso di glucocorticoidi (≥1 mg/kg/giorno) e ciclofosfamide, più uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per >6 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, e biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.

   5.5 Definizione di malattia progressiva: Polmonite interstiziale rapidamente progressiva che si verifica in un breve periodo.

6. Vasculite associata ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) (AAV) recidivante/refrattaria 6.1 Soddisfare i criteri diagnostici ACR/EULAR 2022 per la vasculite associata ad ANCA, inclusa poliangioite microscopica, granulomatosi con poliangioite e granulomatosi eosinofila con poliangioite.

6.2 Anticorpi correlati ad ANCA positivi (MPO-ANCA o PR3-ANCA). 6.3 Punteggio di attività della vasculite di Birmingham (BVAS) ≥15 punti (totale 63 punti), che indica vasculite attiva.

6.4 La valutazione BVAS deve includere almeno un item maggiore, almeno tre item minori o almeno due item renali (ematuria e proteinuria).

6.5 Definizione di recidivante/refrattaria: Inefficace alla terapia convenzionale o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione. Definizione di terapia convenzionale: Uso di glucocorticoidi (≥1 mg/kg/giorno) e ciclofosfamide, più uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per >6 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, e biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.

Criteri di esclusione:

1. Criteri di esclusione generali 1.1 Individui con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e/o anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) con DNA del virus dell'epatite B (HBV) rilevabile o titolo superiore alla soglia di rilevamento; anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo con RNA dell'HCV rilevabile o titolo superiore alla soglia di rilevamento; anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo; DNA del citomegalovirus (CMV) rilevabile o livello superiore al limite di rilevamento; antigene o anticorpo della sifilide positivo.

1.2 Presenza di altre infezioni attive non controllate. 1.3 Storia di trapianto di organi maggiori (es. cuore, polmone, fegato, rene) o trapianto di midollo osseo/cellule staminali ematopoietiche.

1.4 Ha ricevuto qualsiasi prodotto mRNA-LNP o altra terapia basata su LNP negli ultimi 2 anni e ha una storia di allergia agli LNP o ai loro componenti.

1.5 Ha ricevuto vaccinazioni vive negli ultimi 30 giorni. 1.6 Storia di qualsiasi grave malattia cardiovascolare entro 6 mesi prima dello screening, inclusi: insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), infarto miocardico, angina instabile, aritmia atriale non controllata o sintomatica, qualsiasi aritmia ventricolare o altra malattia cardiaca clinicamente significativa.

1.7 Donne in gravidanza o in allattamento. 1.8 Individui con asma o una storia di allergie gravi. 1.9 Secondo il giudizio dello sperimentatore, l'individuo è improbabile che completi tutte le visite o procedure di studio richieste dal protocollo, inclusi il follow-up o la conformità ai requisiti di partecipazione allo studio.

1.10 Altri motivi non specificati che, a parere dello sperimentatore, rendono il paziente non idoneo all'arruolamento.

Criteri di esclusione specifici per malattia

1. Lupus eritematoso sistemico recidivante/refrattario: Lupus neuropsichiatrico concomitante; porpora trombotica trombocitopenica (TTP)/microangiopatia (TMA).
2. Sindrome di Sjögren recidivante/refrattaria: Cirrosi epatica concomitante; anemia aplastica (AA) concomitante, sindrome mielodisplastica (MDS) o altri disturbi mieloproliferativi (MPD); trombocitopenia indotta da farmaci; TTP/TMA.
3. Miastenia grave recidivante/refrattaria: Presenza di una crisi miastenica non controllata entro 2 settimane prima dello screening.
4. Sclerosi sistemica cutanea diffusa recidivante/refrattaria o progressiva: Funzione cardiaca di classe IV NYHA; presenza di ipertensione polmonare da moderata a grave (pressione arteriosa polmonare media >40 mmHg all'ecocardiografia); FVC <45% del valore previsto; DLCO <40% del valore previsto; anomalie significative alla TC ad alta risoluzione non attribuibili a SSc; ematuria persistente inspiegabile (>5 globuli rossi per campo ad alto ingrandimento) o clearance della creatinina <40 mL/min; storia precedente di trapianto autologo di cellule staminali; segni di crisi renale; ectasia vascolare gastrica antrale attiva.
5. Miopatia infiammatoria idiopatica recidivante/refrattaria o progressiva: Miosite indotta da farmaci; miosite a corpi inclusi; miosite associata a cancro (miosite che si verifica entro 2 anni dalla diagnosi di cancro).
6. Vasculite associata ad ANCA recidivante/refrattaria:

Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <15 mL/min/1,73 m²; se il partecipante ha emorragia alveolare che richiede ventilazione meccanica invasiva prevista durare oltre il periodo di screening; richiede dialisi o plasmaferesi durante il periodo di screening; o precedente trapianto di rene.