Клиническое исследование AFN50 в лечении аутоиммунных заболеваний

Критерии включения:

1. Общие критерии включения 1.1 Должен быть способен понимать и добровольно давать письменное информированное согласие.

1.2 Возраст от 18 до 69 лет (включительно), любой пол. 1.3 Адекватная функция костного мозга, свертывающей системы, сердечная, легочная, печеночная и почечная функция при скрининге:

Функция костного мозга:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,0 × 10⁹/л (без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение 7 дней до скрининга; для пролонгированного Г-КСФ требуется интервал 14 дней); ② Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л (без переливания эритроцитов в течение 14 дней до скрининга; использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина разрешено); ③ Количество тромбоцитов (PLT) ≥75 × 10⁹/л; абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) ≥0,5 × 10⁹/л.

Функция свертывающей системы: Международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН).

Сердечная функция: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ).

Легочная функция: Одышка ≤ CTCAE степени 1 и сатурация кислорода (SpO₂) >92% на комнатном воздухе.

Печеночная функция: Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН; общий билирубин ≤1,5 × ВГН.

Почечная функция: Клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) ≥50 мл/мин без необходимости инфузионной поддержки.

1.4 Базовая сатурация кислорода >92% без дополнительной оксигенотерапии. 1.5 Небеременные/нелактирующие субъекты. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный результат анализа на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются имеющими детородный потенциал) и должны быть готовы использовать контрацепцию в течение 12 месяцев после инфузии препарата.

Критерии включения, специфичные для заболевания:

1. Рецидивирующая/рефрактерная системная красная волчанка (СКВ) 1.1 Соответствие классификационным критериям Европейского альянса ассоциаций ревматологов/Американского колледжа ревматологии (EULAR/ACR) 2019 года для СКВ.

   1.2 Балл по шкале SLEDAI-2K ≥6; если балл включает низкий комплемент и/или антитела к двуспиральной ДНК, клинический симптоматический балл по SLEDAI-2K после исключения этих двух пунктов должен быть ≥4.

   1.3 Анамнез СКВ не менее 6 месяцев с сохранением активности или рецидивом заболевания, несмотря на получение стабильной стандартной терапии не менее 8 недель (дозы препаратов стабильны в течение последних 2 недель).

   1.4 Пероральные глюкокортикоиды (преднизолон или эквивалент) в суточной дозе ≥7,5 мг и ≤30 мг; при комбинации с иммунодепрессантами минимальная суточная доза не требуется.

   1.5 Использование не менее двух иммунодепрессантов (включая гидроксихлорохин) стандартным образом.

   1.6 Скрининговые тесты соответствуют: положительные антинуклеарные антитела (АНА) в сыворотке, и/или положительные антитела к двуспиральной ДНК (анти-dsDNA), и/или гипокомплементемия (низкий С3 и/или низкий С4).

   1.7 Определение рецидивирующей/рефрактерной: Неэффективность к конвенциональной терапии или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение конвенциональной терапии: Стабильное применение, отдельно или в комбинации, следующих препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), противомалярийные средства, глюкокортикоиды, иммунодепрессанты (включая, но не ограничиваясь, циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, лефлуномид, такролимус, циклоспорин), таргетные препараты (включая, но не ограничиваясь, белимумаб, телитацицепт, экулизумаб, ритуксимаб).

2. Рецидивирующий/рефрактерный синдром Шегрена (СС) 2.1 Соответствие критериям AECG 2002 года или классификационным критериям ACR/EULAR 2016 года для первичного синдрома Шегрена.

   2.2 Определение рецидивирующего/рефрактерного: Неэффективность к конвенциональной терапии или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение конвенциональной терапии: Использование глюкокортикоидов (≥1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, плюс любой один или более из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение >6 месяцев: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.

3. Рефрактерная миастения гравис (МГ) 3.1 Соответствие диагностическим критериям генерализованной миастении гравис согласно китайским рекомендациям по диагностике и лечению МГ (издание 2025 года).

   3.2 Клиническая классификация Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): Тип II, III или IV.

   3.3 Положительная серология на антитела к ацетилхолиновому рецептору (AChR-Ab), или антитела к мышечно-специфичной тирозинкиназе (MuSK-Ab), или антитела к рецептору липопротеинов низкой плотности 4 (LRP4-Ab) при скрининге, или документированный анамнез положительных AChR-Ab, MuSK-Ab или LRP4-Ab.

   3.4 Балл по шкале повседневной активности при миастении (MG-ADL) ≥6, при этом баллы, связанные с глазами, составляют менее 50% от общего балла.

   3.5 Балл по шкале количественной оценки миастении (QMG) ≥8, при этом не менее 4 отдельных пунктов имеют балл ≥2.

   3.6 Определение рефрактерной: Неэффективность к конвенциональной терапии или реактивация заболевания после ремиссии.

4. Рецидивирующая/рефрактерная или прогрессирующая диффузная кожная системная склеродермия (дкССД) 4.1 Соответствие классификационным критериям ACR 2013 года для системной склеродермии с диффузным кожным поражением.

   4.2 Наличие интерстициального заболевания легких: признаки интерстициальных изменений с эффектом матового стекла на КТВР грудной клетки и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) или диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) <70% от прогнозируемого значения по данным функциональных легочных тестов.

   4.3 Определение рецидивирующей/рефрактерной: Неэффективность к конвенциональной терапии или реактивация заболевания после ремиссии.

   4.4 Определение конвенциональной терапии: Использование глюкокортикоидов (≥1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, плюс любой один или более из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение >6 месяцев: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.

   4.5 Определение прогрессирующего заболевания:

   1. Прогрессирование кожи: Увеличение модифицированного кожного балла по Роднану (mRSS) >10%.
   2. Прогрессирование легочного заболевания: Снижение ФЖЕЛ на 10% или снижение ФЖЕЛ на 5% в сочетании со снижением DLCO на 15% (прогрессирование по OMERACT).

5. Рецидивирующая/рефрактерная или прогрессирующая идиопатическая воспалительная миопатия (ИВМ) 5.1 Соответствие классификационным критериям EULAR/ACR 2017 года для идиопатических воспалительных миопатий (включая ДМ, ПМ, АСС и НМ).

   5.2 Для пациентов с мышечным поражением: Балл по мануальному мышечному тестированию-8 (MMT-8) ниже 142 и не менее двух отклонений среди следующих пяти ключевых показателей (Глобальная активность по оценке врача (PhGA), Глобальная активность по оценке пациента (PtGA) или балл внескелетно-мышечной активности ≥2; Общий балл Опросника оценки здоровья (HAQ) ≥0,25; уровни мышечных ферментов в 1,5 раза выше верхней границы нормы).

   5.3 Положительные миозит-специфичные антитела. 5.4 Определение рецидивирующей/рефрактерной: Неэффективность к конвенциональной терапии или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение конвенциональной терапии: Использование глюкокортикоидов (≥1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, плюс любой один или более из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение >6 месяцев: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.

   5.5 Определение прогрессирующего заболевания: Быстропрогрессирующая интерстициальная пневмония, возникающая в короткий период.

6. Рецидивирующий/рефрактерный АНЦА-ассоциированный васкулит (ААВ) 6.1 Соответствие диагностическим критериям ACR/EULAR 2022 года для АНЦА-ассоциированного васкулита, включая микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.

6.2 Положительные антитела, связанные с АНЦА (MPO-АНЦА или PR3-АНЦА). 6.3 Балл по Бирмингемской шкале активности васкулита (BVAS) ≥15 баллов (всего 63 балла), указывающий на активный васкулит.

6.4 Оценка по BVAS должна включать не менее одного основного пункта, не менее трех второстепенных пунктов или не менее двух почечных пунктов (гематурия и протеинурия).

6.5 Определение рецидивирующего/рефрактерного: Неэффективность к конвенциональной терапии или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение конвенциональной терапии: Использование глюкокортикоидов (≥1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, плюс любой один или более из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение >6 месяцев: противомалярийные средства, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.

Критерии исключения:

1. Общие критерии исключения 1.1 Лица с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) и/или антителами к ядерному антигену гепатита В (HBcAb) с определяемой ДНК вируса гепатита В (ВГВ) или титром выше порога обнаружения; положительные антитела к вирусу гепатита С (ВГС) с определяемой РНК ВГС или титром выше порога обнаружения; положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); определяемая ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) или уровень выше предела обнаружения; положительный антиген или антитела к сифилису.

1.2 Наличие других неконтролируемых активных инфекций. 1.3 Анамнез трансплантации основных органов (например, сердца, легких, печени, почек) или трансплантации костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток.

1.4 Получение любого продукта mRNA-LNP или другой терапии на основе LNP в течение последних 2 лет и наличие аллергии в анамнезе к LNP или их компонентам.

1.5 Получение живой вакцины в течение последних 30 дней. 1.6 Анамнез любого тяжелого сердечно-сосудистого заболевания в течение 6 месяцев до скрининга, включая: сердечную недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, неконтролируемую или симптомную предсердную аритмию, любую желудочковую аритмию или другие клинически значимые сердечные заболевания.

1.7 Беременные или лактирующие женщины. 1.8 Лица с астмой или анамнезом тяжелых аллергий. 1.9 По мнению исследователя, лицо вряд ли сможет выполнить все визиты или процедуры, требуемые протоколом, включая наблюдение или соблюдение требований участия в исследовании.

1.10 Другие неуказанные причины, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения.

Критерии исключения, специфичные для заболевания

1. Рецидивирующая/рефрактерная системная красная волчанка: Сопутствующая нейропсихиатрическая волчанка; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)/микроангиопатия (ТМА).
2. Рецидивирующий/рефрактерный синдром Шегрена: Сопутствующий цирроз печени; сопутствующая апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (МДС) или другие миелопролиферативные заболевания (МПЗ); лекарственно-индуцированная тромбоцитопения; ТТП/ТМА.
3. Рецидивирующая/рефрактерная миастения гравис: Наличие неконтролируемого миастенического криза в течение 2 недель до скрининга.
4. Рецидивирующая/рефрактерная или прогрессирующая диффузная кожная системная склеродермия: Сердечная функция IV класса по NYHA; наличие умеренной или тяжелой легочной гипертензии (среднее давление в легочной артерии >40 мм рт. ст. по данным эхокардиографии); ФЖЕЛ <45% от прогнозируемого значения; DLCO <40% от прогнозируемого значения; значительные отклонения на КТВР, не связанные с ССД; стойкая необъяснимая гематурия (>5 эритроцитов в поле зрения при большом увеличении) или клиренс креатинина <40 мл/мин; предшествующий анамнез аутологичной трансплантации стволовых клеток; признаки почечного криза; активная эктазия сосудов антрального отдела желудка.
5. Рецидивирующая/рефрактерная или прогрессирующая идиопатическая воспалительная миопатия: Лекарственно-индуцированный миозит; миозит с тельцами включения; рак-ассоциированный миозит (миозит, возникший в течение 2 лет после диагностики рака).
6. Рецидивирующий/рефрактерный АНЦА-ассоциированный васкулит:

Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <15 мл/мин/1,73 м²; если у участника имеется альвеолярное кровоизлияние, требующее инвазивной искусственной вентиляции легких, ожидаемой за пределами скринингового периода; требование диализа или плазмафереза в течение скринингового периода; или предшествующая трансплантация почки.