Badanie kliniczne preparatu AFN50 w leczeniu chorób autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

1. Ogólne kryteria włączenia 1.1 Musi być zdolny do zrozumienia i dobrowolnego udzielenia pisemnej świadomej zgody.

1.2 Wiek od 18 do 69 lat (włącznie), dowolna płeć. 1.3 Prawidłowa funkcja szpiku kostnego, układu krzepnięcia, serca, płuc, wątroby i nerek podczas badania przesiewowego:

Funkcja szpiku kostnego:

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L (brak stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym; w przypadku długodziałającego G-CSF wymagany jest 14-dniowy odstęp); ① Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (brak transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym; dopuszcza się stosowanie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny); ② Liczba płytek krwi (PLT) ≥75 × 10⁹/L; bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,5 × 10⁹/L.

Funkcja układu krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5 × górna granica normy (ULN).

Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO).

Funkcja płuc: Duszność ≤ stopień 1 wg CTCAE oraz saturacja tlenem (SpO₂) >92% w powietrzu atmosferycznym.

Funkcja wątroby: Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × ULN; całkowita bilirubina ≤1,5 × ULN.

Funkcja nerek: Klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥50 mL/min, bez konieczności wspomagania płynami.

1.4 Wartość wyjściowa saturacji tlenem >92% bez tlenoterapii. 1.5 Uczestnicy niebędący w ciąży/niekarmiący piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu (kobiety po chirurgicznej sterylizacji lub w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat nie są uważane za będące w wieku rozrodczym) i muszą być gotowe stosować antykoncepcję przez 12 miesięcy po wlewie leku.

Chorobowo-specyficzne kryteria włączenia:

1. Nawrotowy/oporny toczeń rumieniowaty układowy (SLE) 1.1 Spełnia kryteria klasyfikacyjne Europejskiego Sojuszu Stowarzyszeń Reumatologicznych/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) z 2019 roku dla SLE.

   1.2 Wynik SLEDAI-2K ≥6; jeśli wynik obejmuje niskie stężenie dopełniacza i/lub przeciwciała anty-dsDNA, kliniczny wynik objawowy SLEDAI-2K po wykluczeniu tych dwóch pozycji musi wynosić ≥4.

   1.3 Wywiad SLE trwający co najmniej 6 miesięcy, z chorobą pozostającą aktywną lub nawracającą pomimo otrzymywania stabilnej standardowej terapii przez co najmniej 8 tygodni (dawki leków stabilne w ciągu ostatnich 2 tygodni).

   1.4 Glikokortykosteroidy doustne (prednizon lub ekwiwalent) w dawce dobowej ≥7,5 mg i ≤30 mg; jeśli w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi, nie ma wymagania minimalnej dawki dobowej.

   1.5 Co najmniej dwa leki immunosupresyjne (w tym hydroksychlorochina) były stosowane w sposób ustandaryzowany.

   1.6 Badania przesiewowe spełniają: dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) w surowicy, i/lub dodatnie przeciwciała przeciwko dwuniciowemu DNA (anty-dsDNA), i/lub hipokomplementemia (niskie C3 i/lub niskie C4).

   1.7 Definicja nawrotowego/opornego: Brak skuteczności konwencjonalnej terapii lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja terapii konwencjonalnej: Stabilne stosowanie, samodzielnie lub w skojarzeniu, następujących leków: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki przeciwmalaryczne, glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne (w tym, ale nie ograniczając się do, cyklofosfamid, metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna), leki celowane (w tym, ale nie ograniczając się do, belimumab, telitakicept, ekulizumab, rytuksymab).

2. Nawrotowy/oporny zespół Sjögrena (SS) 2.1 Spełnia kryteria AECG z 2002 roku lub kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2016 roku dla pierwotnego zespołu Sjögrena.

   2.2 Definicja nawrotowego/opornego: Brak skuteczności konwencjonalnej terapii lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja terapii konwencjonalnej: Stosowanie glikokortykosteroidów (≥1 mg/kg/dzień) i cyklofosfamidu, plus jeden lub więcej z następujących leków immunomodulujących przez >6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, telitakicept itp.

3. Oporna miastenia gravis (MG) 3.1 Spełnia kryteria diagnostyczne uogólnionej miastenii gravis zgodnie z chińskimi wytycznymi diagnostyki i leczenia MG (wydanie 2025).

   3.2 Klasyfikacja kliniczna Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): Typ II, III lub IV.

   3.3 Dodatnia serologia na przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR-Ab), lub przeciwciała przeciwko kinazie tyrozynowej specyficznej dla mięśni (MuSK-Ab), lub przeciwciała przeciwko białku 4 związanemu z receptorem lipoprotein o niskiej gęstości (LRP4-Ab) podczas badania przesiewowego, lub udokumentowany wywiad dodatnich AChR-Ab, MuSK-Ab lub LRP4-Ab.

   3.4 Wynik Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) ≥6, przy czym wyniki związane z okulistyką stanowią mniej niż 50% całkowitego wyniku.

   3.5 Wynik Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) ≥8, przy czym co najmniej 4 pojedyncze pozycje mają wynik ≥2 punkty.

   3.6 Definicja oporności: Brak skuteczności konwencjonalnej terapii lub reaktywacja choroby po remisji.

4. Nawrotowa/oporna lub postępująca rozsiana twardzina układowa ze zmianami skórnymi (dcSSc) 4.1 Spełnia kryteria klasyfikacyjne ACR z 2013 roku dla twardziny układowej, z rozsianym zajęciem skóry.

   4.2 Obecność śródmiąższowej choroby płuc: dowody zmian śródmiąższowych z mleczną szybą w HRCT klatki piersiowej oraz wymuszona pojemność życiowa (FVC) lub zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) <70% wartości przewidywanej w badaniach czynnościowych płuc.

   4.3 Definicja nawrotowej/opornej: Brak skuteczności konwencjonalnej terapii lub reaktywacja choroby po remisji.

   4.4 Definicja terapii konwencjonalnej: Stosowanie glikokortykosteroidów (≥1 mg/kg/dzień) i cyklofosfamidu, plus jeden lub więcej z następujących leków immunomodulujących przez >6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, telitakicept itp.

   4.5 Definicja choroby postępującej:

   1. Postęp skórny: Wzrost zmodyfikowanego wyniku skóry Rodnana (mRSS) >10%.
   2. Postęp choroby płuc: Spadek FVC o 10% lub spadek FVC o 5% połączony ze spadkiem DLCO o 15% (postęp OMERACT).

5. Nawrotowa/oporna lub postępująca idiopatyczna zapalna miopatia (IIM) 5.1 Spełnia kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR z 2017 roku dla idiopatycznych zapalnych miopatii (w tym DM, PM, ASS i NM).

   5.2 Dla pacjentów z zajęciem mięśni: Wynik Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) poniżej 142 oraz co najmniej dwa nieprawidłowe wyniki spośród następujących pięciu głównych miar (Globalna aktywność choroby według lekarza (PhGA), Globalna aktywność choroby według pacjenta (PtGA) lub wynik aktywności choroby pozamięśniowej ≥2; Całkowity wynik Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ) ≥0,25; poziomy enzymów mięśniowych 1,5-krotność górnej granicy normy).

   5.3 Dodatnie przeciwciała miopatyczne. 5.4 Definicja nawrotowej/opornej: Brak skuteczności konwencjonalnej terapii lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja terapii konwencjonalnej: Stosowanie glikokortykosteroidów (≥1 mg/kg/dzień) i cyklofosfamidu, plus jeden lub więcej z następujących leków immunomodulujących przez >6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, telitakicept itp.

   5.5 Definicja choroby postępującej: Szybko postępujące śródmiąższowe zapalenie płuc występujące w krótkim okresie.

6. Nawrotowa/oporna zapalenie naczyń związane z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofili (ANCA) (AAV) 6.1 Spełnia kryteria diagnostyczne ACR/EULAR z 2022 roku dla zapalenia naczyń związanych z ANCA, w tym mikroskopowego zapalenia naczyń, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń oraz eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń.

6.2 Dodatnie przeciwciała związane z ANCA (MPO-ANCA lub PR3-ANCA). 6.3 Wynik Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 punktów (maks. 63 punkty), wskazujący na aktywne zapalenie naczyń.

6.4 Ocena BVAS musi obejmować co najmniej jedną pozycję główną, co najmniej trzy pozycje mniejsze lub co najmniej dwie pozycje nerkowe (krwiomocz i białkomocz).

6.5 Definicja nawrotowej/opornej: Brak skuteczności konwencjonalnej terapii lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja terapii konwencjonalnej: Stosowanie glikokortykosteroidów (≥1 mg/kg/dzień) i cyklofosfamidu, plus jeden lub więcej z następujących leków immunomodulujących przez >6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, telitakicept itp.

Kryteria wykluczenia:

1. Ogólne kryteria wykluczenia 1.1 Osoby z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub dodatnim przeciwciałem anty-HBc z wykrywalnym DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub mianem powyżej progu wykrywalności; dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z wykrywalnym RNA HCV lub mianem powyżej progu wykrywalności; dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); wykrywalne DNA cytomegalowirusa (CMV) lub poziom powyżej limitu wykrywalności; dodatni antygen lub przeciwciała kiły.

1.2 Obecność innych niekontrolowanych aktywnych infekcji. 1.3 Wywiad przeszczepu głównego narządu (np. serca, płuc, wątroby, nerek) lub przeszczepu szpiku kostnego/hematopoetycznych komórek macierzystych.

1.4 Otrzymał jakikolwiek produkt mRNA-LNP lub inną terapię opartą na LNP w ciągu ostatnich 2 lat i ma wywiad alergii na LNP lub ich składniki.

1.5 Otrzymał szczepienie żywą szczepionką w ciągu ostatnich 30 dni. 1.6 Wywiad jakiejkolwiek ciężkiej choroby sercowo-naczyniowej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym: niewydolność serca wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) w klasie III lub IV, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowana lub objawowa arytmia przedsionkowa, jakakolwiek arytmia komorowa lub inna klinicznie istotna choroba serca.

1.7 Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 1.8 Osoby z astmą lub wywiadem ciężkich alergii. 1.9 Według oceny badacza, osoba prawdopodobnie nie ukończy wszystkich wymaganych protokołem wizyt lub procedur badawczych, w tym obserwacji lub przestrzegania wymagań udziału w badaniu.

1.10 Inne nieokreślone przyczyny, które zdaniem badacza dyskwalifikują pacjenta z udziału w badaniu.

Chorobowo-specyficzne kryteria wykluczenia

1. Nawrotowy/oporny toczeń rumieniowaty układowy: Współistniejący toczeń neuropsychiatryczny; zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)/mikroangiopatia (TMA).
2. Nawrotowy/oporny zespół Sjögrena: Współistniejąca marskość wątroby; współistniejąca niedokrwistość aplastyczna (AA), zespół mielodysplastyczny (MDS) lub inne zaburzenia mieloproliferacyjne (MPD); polekowa małopłytkowość; TTP/TMA.
3. Nawrotowy/oporna miastenia gravis: Obecność niekontrolowanego przełomu miastenicznego w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
4. Nawrotowa/oporna lub postępująca rozsiana twardzina układowa ze zmianami skórnymi: Funkcja serca w klasie IV NYHA; obecność umiarkowanego do ciężkiego nadciśnienia płucnego (średnie ciśnienie tętnicy płucnej >40 mmHg w badaniu echokardiograficznym); FVC <45% wartości przewidywanej; DLCO <40% wartości przewidywanej; istotne nieprawidłowości w HRCT nie dające się przypisać SSc; utrzymujący się niewyjaśniony krwiomocz (>5 krwinek czerwonych w polu widzenia dużego powiększenia) lub klirens kreatyniny <40 mL/min; przebyty wywiad autologicznego przeszczepu komórek macierzystych; oznaki przełomu nerkowego; aktywna ektazja naczyniowa odźwiernika żołądka.
5. Nawrotowa/oporna lub postępująca idiopatyczna zapalna miopatia: Polekowe zapalenie mięśni; wtrętowe zapalenie mięśni; zapalenie mięśni związane z nowotworem (zapalenie mięśni występujące w ciągu 2 lat od rozpoznania nowotworu).
6. Nawrotowa/oporna zapalenie naczyń związane z ANCA:

Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <15 mL/min/1,73 m²; jeśli uczestnik ma krwotok pęcherzykowy wymagający inwazyjnej wentylacji mechanicznej, której oczekuje się, że będzie trwała poza okresem badania przesiewowego; wymagający dializ lub wymiany osocza podczas okresu badania przesiewowego; lub przeszły przeszczep nerki.