Klinická studie přípravku AFN50 při léčbě autoimunitních onemocnění

Kritéria pro zařazení:

1. Obecná kritéria pro zařazení 1.1 Musí být schopni porozumět a dobrovolně poskytnout písemný informovaný souhlas.

1.2 Věk 18 až 69 let (včetně), jakéhokoli pohlaví. 1.3 Přiměřená funkce kostní dřeně, srážlivosti krve, srdce, plic, jater a ledvin při screeningu:

Funkce kostní dřeně:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 × 10⁹/l (bez použití granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF) do 7 dnů před screeningem; pro dlouhodobě působící G-CSF je vyžadován 14denní interval); ① Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l (bez transfuze červených krvinek do 14 dnů před screeningem; použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno); ② Počet krevních destiček (PLT) ≥75 × 10⁹/l; absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥0,5 × 10⁹/l.

Funkce srážlivosti krve: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN).

Srdeční funkce: Frakční výdej levé komory (LVEF) ≥50 % dle echokardiografie (ECHO).

Plicní funkce: Dušnost ≤ stupeň 1 podle CTCAE a saturace kyslíkem (SpO₂) >92 % při pokojovém vzduchu.

Jaterní funkce: Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN; celkový bilirubin ≤1,5 × ULN.

Ledvinová funkce: Clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥50 ml/min, bez potřeby podpory tekutinami.

1.4 Bazální saturace kyslíkem >92 % bez doplňkového kyslíku. 1.5 Neporodnice/nekojící subjekty. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní zprávu o sérovém nebo močovém těhotenském testu (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo jsou v menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy v reprodukčním věku) a musí být ochotny používat antikoncepci po dobu 12 měsíců po podání léku.

Onemocnění specifická kritéria pro zařazení:

1. Recidivující/refrakterní systémový lupus erythematodes (SLE) 1.1 Splňovat klasifikační kritéria Evropské aliance asociací pro revmatologii/Americké vysoké školy revmatologie (EULAR/ACR) z roku 2019 pro SLE.

   1.2 Skóre SLEDAI-2K ≥6; pokud skóre zahrnuje nízký komplement a/nebo protilátky anti-dsDNA, klinické skóre příznaků SLEDAI-2K po vyloučení těchto dvou položek musí být ≥4.

   1.3 Historie SLE alespoň 6 měsíců, s onemocněním zůstávajícím aktivním nebo recidivujícím navzdory přijímání stabilní standardní terapie alespoň 8 týdnů (dávky léků stabilní za poslední 2 týdny).

   1.4 Perorální glukokortikoidy (prednison nebo ekvivalent) v denní dávce ≥7,5 mg a ≤30 mg; pokud jsou kombinovány s imunosupresivy, není vyžadována minimální denní dávka.

   1.5 Alespoň dvě imunosupresiva (včetně hydroxychlorochinu) byla použita standardizovaným způsobem.

   1.6 Screeningové testy splňují: pozitivní sérová antinukleární protilátka (ANA), a/nebo pozitivní protilátka proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA), a/nebo hypokomplementemie (nízký C3 a/nebo nízký C4).

   1.7 Definice recidivující/refrakterní: Neúčinnost konvenční terapie nebo opakování aktivity onemocnění po remisi. Definice konvenční terapie: Stabilní užívání, samostatně nebo v kombinaci, následujících léků: nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), antimalarika, glukokortikoidy, imunosupresiva (včetně, ale neomezující se na cyklofosfamid, metotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil, leflunomid, takrolimus, cyklosporin), cílené léky (včetně, ale neomezující se na belimumab, telitacicept, eculizumab, rituximab).

2. Recidivující/refrakterní Sjögrenův syndrom (SS) 2.1 Splňovat kritéria AECG z roku 2002 nebo klasifikační kritéria ACR/EULAR z roku 2016 pro primární Sjögrenův syndrom.

   2.2 Definice recidivující/refrakterní: Neúčinnost konvenční terapie nebo opakování aktivity onemocnění po remisi. Definice konvenční terapie: Užívání glukokortikoidů (≥1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu, plus jakéhokoli jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu >6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.

3. Refrakterní myasthenia gravis (MG) 3.1 Splňovat diagnostická kritéria pro generalizovanou myasthenia gravis dle čínských směrnic pro diagnostiku a léčbu MG (vydání 2025).

   3.2 Klinická klasifikace Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): Typ II, III nebo IV.

   3.3 Pozitivní sérologie na protilátku proti acetylcholinovému receptoru (AChR-Ab), nebo protilátku proti tyrozinkináze specifické pro sval (MuSK-Ab), nebo protilátku proti receptoru souvisejícímu s proteinem nízké hustoty 4 (LRP4-Ab) při screeningu, nebo doložená anamnéza pozitivní AChR-Ab, MuSK-Ab nebo LRP4-Ab.

   3.4 Skóre Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) ≥6, s očními souvisejícími skóre tvořícími méně než 50 % celkového skóre.

   3.5 Skóre Myasthenia Gravis (QMG) ≥8, s alespoň 4 jednotlivými položkami skóre ≥2 body.

   3.6 Definice refrakterní: Neúčinnost konvenční terapie nebo reaktivace onemocnění po remisi.

4. Recidivující/refrakterní nebo progresivní difuzní kožní systémová skleróza (dcSSc) 4.1 Splňovat klasifikační kritéria ACR z roku 2013 pro systémovou sklerózu, s difuzním kožním postižením.

   4.2 Přítomnost intersticiálního plicního onemocnění: důkaz intersticiálních změn s mléčným sklem na HRCT hrudníku a nucená vitální kapacita (FVC) nebo difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) <70 % předpokládané hodnoty na plicních funkčních testech.

   4.3 Definice recidivující/refrakterní: Neúčinnost konvenční terapie nebo reaktivace onemocnění po remisi.

   4.4 Definice konvenční terapie: Užívání glukokortikoidů (≥1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu, plus jakéhokoli jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu >6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.

   4.5 Definice progresivního onemocnění:

   1. Kožní progrese: Zvýšení modifikovaného Rodnanova kožního skóre (mRSS) >10 %.
   2. Progrese plicního onemocnění: Snížení FVC o 10 %, nebo snížení FVC o 5 % doprovázené snížením DLCO o 15 % (OMERACT progrese).

5. Recidivující/refrakterní nebo progresivní idiopatická zánětlivá myopatie (IIM) 5.1 Splňovat klasifikační kritéria EULAR/ACR z roku 2017 pro idiopatické zánětlivé myopatie (včetně DM, PM, ASS a NM).

   5.2 Pro pacienty se svalovým postižením: Skóre manuálního svalového testování-8 (MMT-8) pod 142 a alespoň dva abnormální nálezy mezi následujícími pěti základními měřeními (Celková aktivita lékaře (PhGA), Celková aktivita pacienta (PtGA) nebo skóre aktivity mimo svaly ≥2; Celkové skóre Dotazníku hodnocení zdraví (HAQ) ≥0,25; hladiny svalových enzymů 1,5krát horní hranice normálu).

   5.3 Pozitivní myositické protilátky. 5.4 Definice recidivující/refrakterní: Neúčinnost konvenční terapie nebo opakování aktivity onemocnění po remisi. Definice konvenční terapie: Užívání glukokortikoidů (≥1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu, plus jakéhokoli jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu >6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.

   5.5 Definice progresivního onemocnění: Rychle progresivní intersticiální pneumonie vyskytující se v krátkém období.

6. Recidivující/refrakterní vaskulitida asociovaná s protilátkami proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) (AAV) 6.1 Splňovat diagnostická kritéria ACR/EULAR z roku 2022 pro vaskulitidu asociovanou s ANCA, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózy s polyangiitidou a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou.

6.2 Pozitivní protilátky související s ANCA (MPO-ANCA nebo PR3-ANCA). 6.3 Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥15 bodů (celkem 63 bodů), indikující aktivní vaskulitidu.

6.4 Hodnocení BVAS musí zahrnovat alespoň jednu hlavní položku, alespoň tři vedlejší položky nebo alespoň dvě ledvinové položky (hematurie a proteinurie).

6.5 Definice recidivující/refrakterní: Neúčinnost konvenční terapie nebo opakování aktivity onemocnění po remisi. Definice konvenční terapie: Užívání glukokortikoidů (≥1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu, plus jakéhokoli jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu >6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.

Kritéria pro vyloučení:

1. Obecná kritéria pro vyloučení 1.1 Jedinci s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátkou proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s detekovatelnou DNA viru hepatitidy B (HBV) nebo titrem nad detekčním prahem; pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou RNA HCV nebo titrem nad detekčním prahem; pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV); detekovatelná DNA cytomegaloviru (CMV) nebo hladina nad detekčním limitem; pozitivní antigen nebo protilátka syfilis.

1.2 Přítomnost jiných nekontrolovaných aktivních infekcí. 1.3 Historie transplantace hlavních orgánů (např. srdce, plíce, játra, ledviny) nebo transplantace kostní dřeně/hematopoetických kmenových buněk.

1.4 Obdrželi jakýkoli produkt mRNA-LNP nebo jinou terapii založenou na LNP v posledních 2 letech a mají anamnézu alergie na LNP nebo jejich složky.

1.5 Obdrželi živou vakcínu v posledních 30 dnech. 1.6 Historie jakéhokoli závažného kardiovaskulárního onemocnění do 6 měsíců před screeningem, včetně: Srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy III nebo IV, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná nebo symptomatická atriální arytmie, jakákoli komorová arytmie nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění.

1.7 Těhotné nebo kojící ženy. 1.8 Jedinci s astmatem nebo anamnézou závažných alergií. 1.9 Podle úsudku vyšetřovatele je jedinec nepravděpodobný, že dokončí všechny návštěvy nebo procedury vyžadované protokolem, včetně sledování nebo dodržování požadavků účasti ve studii.

1.10 Jiné nespecifikované důvody, které podle názoru vyšetřovatele činí pacienta nevhodným pro zařazení.

Onemocnění specifická kritéria pro vyloučení

1. Recidivující/refrakterní systémový lupus erythematodes: Souběžný neuropsychiatrický lupus; trombocytopenická purpura (TTP)/mikroangiopatie (TMA).
2. Recidivující/refrakterní Sjögrenův syndrom: Souběžná cirhóza jater; souběžná aplastická anémie (AA), myelodysplastický syndrom (MDS) nebo jiné myeloproliferativní poruchy (MPD); léky indukovaná trombocytopenie; TTP/TMA.
3. Recidivující/refrakterní myasthenia gravis: Přítomnost nekontrolované myastenické krize do 2 týdnů před screeningem.
4. Recidivující/refrakterní nebo progresivní difuzní kožní systémová skleróza: Srdeční funkce NYHA třídy IV; přítomnost středně těžké až těžké plicní hypertenze (průměrný tlak v plicnici >40 mmHg dle echokardiografie); FVC <45 % předpokládané hodnoty; DLCO <40 % předpokládané hodnoty; významné abnormality na HRCT nepřisouditelné SSc; přetrvávající nevysvětlitelná hematurie (>5 červených krvinek na zorné pole s vysokým zvětšením) nebo clearance kreatininu <40 ml/min; předchozí anamnéza autologní transplantace kmenových buněk; známky renální krize; aktivní gastrická antrovaskulární ektázie.
5. Recidivující/refrakterní nebo progresivní idiopatická zánětlivá myopatie: Léky indukovaná myositida; myositida s inkluzními tělísky; myositida asociovaná s rakovinou (myositida vyskytující se do 2 let od diagnózy rakoviny).
6. Recidivující/refrakterní vaskulitida asociovaná s ANCA:

Odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) <15 ml/min/1,73 m²; pokud má účastník alveolární krvácení vyžadující invazivní mechanickou ventilaci očekávanou nad rámec screeningového období; vyžadující dialýzu nebo plazmaferézu během screeningového období; nebo předchozí transplantace ledviny.