AFN50:n kliininen tutkimus autoimmuunisairauksien hoidossa

Sisällytyskriteerit:

1. Yleiset sisällytyskriteerit 1.1 Potilaan tulee kyetä ymmärtämään ja antamaan vapaaehtoisesti kirjallinen tietoon perustuva suostumus.

1.2 Ikä 18–69 vuotta (mukaan lukien), mikä tahansa sukupuoli. 1.3 Riittävä luuydin-, veren hyytymis-, sydän-, keuhko-, maksa- ja munuaistoiminta seulonnassa:

Luuytimen toiminta:

• Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥1,0 × 10⁹/l (ei granulosyyttien kasvustimulaattoria (G-CSF) 7 päivää ennen seulontaa; pitkävaikutteiselle G-CSF:lle vaaditaan 14 päivän väli); ① Hemoglobiini (Hb) ≥90 g/l (ei punasolusiirtoa 14 päivää ennen seulontaa; rekombinantin ihmisen erytropoietiinin käyttö on sallittua); ② Trombosyyttiluku (PLT) ≥75 × 10⁹/l; absoluuttinen lymfosyyttiluku (ALC) ≥0,5 × 10⁹/l.

Veren hyytymistoiminta: Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 × yläraja (ULN).

Sydämen toiminta: Vasemman kammion poistoaste (LVEF) ≥50 % kardiografiassa (ECHO).

Keuhkojen toiminta: Hengitysvaikeus ≤ CTCAE-asteikko 1 ja pulssioksymetria (SpO₂) >92 % huoneilman hengityksessä.

Maksan toiminta: Alaniamiinitransferaasi (ALT), aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤2,5 × ULN; kokonaisbilirubiini ≤1,5 × ULN.

Munuaisten toiminta: Kreatiniinin puhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) ≥50 ml/min ilman nestetukea.

1.4 Perustason happisaturaatio >92 % ilman lisähappea. 1.5 Ei raskaana olevat/ei imettävät henkilöt. Lisääntymiskykyiset naiset tulee olla negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (naiset, joilla on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet menopaussissa vähintään 2 vuotta, eivät ole lisääntymiskykyisiä) ja niiden tulee olla halukkaita käyttämään ehkäisyä 12 kuukautta lääkeinfuusion jälkeen.

Sairauskohtaiset sisällytyskriteerit:

1. Uusiutunut/refraktoitu systeeminen lupus erythematosus (SLE) 1.1 Täyttää vuoden 2019 Euroopan reumatologiliittojen allianssin/Amerikan reumatologian korkeakoulun (EULAR/ACR) luokituskriteerit SLE:lle.

   1.2 SLEDAI-2K-pisteet ≥6; jos pisteet sisältävät matalan komplementin ja/tai anti-dsDNA-vasta-aineita, SLEDAI-2K-kliinisten oireiden pisteet näiden kahden kohteen pois jättämisen jälkeen on oltava ≥4.

   1.3 SLE:n historia vähintään 6 kuukautta, ja tauti pysyy aktiivisena tai uusiutuu huolimatta vakaasta vakiintuneesta hoidosta vähintään 8 viikkoa (lääkeannokset vakaina viimeisten 2 viikon aikana).

   1.4 Oraaliset glukokortikoidit (prednisoloni tai vastaava) päivittäisellä annoksella ≥7,5 mg ja ≤30 mg; jos yhdistetään immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa, ei ole vähimmäispäiväannosvaatimusta.

   1.5 Vähintään kahta immunosuppressiivista lääkettä (mukaan lukien hydroksiklorokiini) on käytetty standardoidulla tavalla.

   1.6 Seulontatestit täyttävät: positiivinen seerumin antinukleaarinen vasta-aine (ANA), ja/tai positiivinen anti-kaksoiskierre-DNA-vasta-aine (anti-dsDNA), ja/tai hypokomplementemia (matala C3 ja/tai matala C4).

   1.7 Uusiutuneen/refraktoidun määritelmä: Tehoton perinteiselle hoidolle tai taudin aktiivisuuden uusiutuminen remissiossa. Perinteisen hoidon määritelmä: Vakaa käyttö, yksin tai yhdistettynä, seuraavista lääkkeistä: ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), antimalarialääkkeet, glukokortikoidit, immunosuppressiiviset lääkkeet (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, metotreksaatti, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini), kohdennetut lääkkeet (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, belimumabi, telitacicept, ekulizumab, rituksimabi).

2. Uusiutunut/refraktoitu Sjögrenin oireyhtymä (SS) 2.1 Täyttää vuoden 2002 AECG-kriteerit tai vuoden 2016 ACR/EULAR-luokituskriteerit primaariselle Sjögrenin oireyhtymälle.

   2.2 Uusiutuneen/refraktoidun määritelmä: Tehoton perinteiselle hoidolle tai taudin aktiivisuuden uusiutuminen remissiossa. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien käyttö (≥1 mg/kg/päivä) ja syklofosfamidi, plus mikä tahansa yksi tai useampi seuraavista immunomodulaattorilääkkeistä >6 kuukautta: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, telitacicept jne.

3. Refraktoitu myasthenia gravis (MG) 3.1 Täyttää yleistynyt myasthenia gravis -diagnoosikriteerit Kiinan MG:n diagnoosi- ja hoitosuosituksen (2025 painos) mukaisesti.

   3.2 Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) kliininen luokitus: Tyyppi II, III tai IV.

   3.3 Positiivinen asetyylikoliinireseptorivasta-aine (AChR-Ab), tai lihasspesifinen tyrosiinikinaasivasta-aine (MuSK-Ab), tai matalan tiheyden lipoproteiinireseptoriin liittyvä proteiini 4 -vasta-aine (LRP4-Ab) seulonnassa, tai dokumentoitu historia positiivisesta AChR-Ab, MuSK-Ab tai LRP4-Ab.

   3.4 Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) -pisteet ≥6, ja silmään liittyvät pisteet muodostavat alle 50 % kokonaispisteistä.

   3.5 Myasthenia Gravis (QMG) -pisteet ≥8, ja vähintään 4 yksittäisen kohteen pisteet ovat ≥2 pistettä.

   3.6 Refraktoidun määritelmä: Tehoton perinteiselle hoidolle tai taudin uudelleenaktivoituminen remissiossa.

4. Uusiutunut/refraktoitu tai progressiivinen diffuusi kutanen systeeminen skleroosi (dcSSc) 4.1 Täyttää vuoden 2013 ACR-luokituskriteerit systeemiselle skleroosille, diffuusilla ihon osallistumisella.

   4.2 Interstisiaalisen keuhkosairauden läsnäolo: todiste interstisiaalisista muutoksista lasimaisen sumun kanssa rintakehän HRCT:ssä ja pakotettu vitaliteetti (FVC) tai hiilimonoksidin diffuusio (DLCO) <70 % ennustetusta arvosta keuhkotoimintatestissä.

   4.3 Uusiutuneen/refraktoidun määritelmä: Tehoton perinteiselle hoidolle tai taudin uudelleenaktivoituminen remissiossa.

   4.4 Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien käyttö (≥1 mg/kg/päivä) ja syklofosfamidi, plus mikä tahansa yksi tai useampi seuraavista immunomodulaattorilääkkeistä >6 kuukautta: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, telitacicept jne.

   4.5 Progressiivisen taudin määritelmä:

   1. Ihon eteneminen: Muutettu Rodnan ihon pistemäärän (mRSS) nousu >10 %.
   2. Keuhkosairauden eteneminen: FVC:n lasku 10 %, tai FVC:n lasku 5 % yhdessä DLCO:n laskun kanssa 15 % (OMERACT-eteneminen).

5. Uusiutunut/refraktoitu tai progressiivinen idiopaattinen tulehduksellinen myopatia (IIM) 5.1 Täyttää vuoden 2017 EULAR/ACR-luokituskriteerit idiopaattisille tulehduksellisille myopatioille (mukaan lukien DM, PM, ASS ja NM).

   5.2 Potilaille, joilla on lihasosallistuminen: Käsivoimakoe-8 (MMT-8) -pisteet alle 142 ja vähintään kaksi poikkeavaa löydöstä seuraavista viidestä ydinmittauksesta (Lääkärin globaali aktiivisuus (PhGA), Potilaan globaali aktiivisuus (PtGA) tai lihasten ulkopuolinen taudin aktiivisuuspistemäärä ≥2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) kokonaispisteet ≥0,25; lihasentsyymitasot 1,5 kertaa yläraja).

   5.3 Positiiviset myosiittivasta-aineet. 5.4 Uusiutuneen/refraktoidun määritelmä: Tehoton perinteiselle hoidolle tai taudin aktiivisuuden uusiutuminen remissiossa. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien käyttö (≥1 mg/kg/päivä) ja syklofosfamidi, plus mikä tahansa yksi tai useampi seuraavista immunomodulaattorilääkkeistä >6 kuukautta: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, telitacicept jne.

   5.5 Progressiivisen taudin määritelmä: Nopeasti etenevä interstisiaalinen keuhkokuume, joka ilmenee lyhyessä ajassa.

6. Uusiutunut/refraktoitu anti-neutrofiilisytoplasma-vasta-aine (ANCA)-liittyvä vaskuliitti (AAV) 6.1 Täyttää vuoden 2022 ACR/EULAR-diagnoosikriteerit ANCA-liittyvälle vaskuliitille, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti, granulomatoosi polyangiitin kanssa ja eosino-fiilinen granulomatoosi polyangiitin kanssa.

6.2 Positiiviset ANCA-liittyvät vasta-aineet (MPO-ANCA tai PR3-ANCA). 6.3 Birmingham Vaskuliitin Aktiivisuuspistemäärä (BVAS) ≥15 pistettä (yhteensä 63 pistettä), osoittaen aktiivista vaskuliittia.

6.4 BVAS-arvioinnissa on oltava vähintään yksi pääkohta, vähintään kolme sivukohdetta tai vähintään kaksi munuaista (hematuria ja proteinuria).

6.5 Uusiutuneen/refraktoidun määritelmä: Tehoton perinteiselle hoidolle tai taudin aktiivisuuden uusiutuminen remissiossa. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien käyttö (≥1 mg/kg/päivä) ja syklofosfamidi, plus mikä tahansa yksi tai useampi seuraavista immunomodulaattorilääkkeistä >6 kuukautta: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, telitacicept jne.

Poissulkemiskriteerit:

1. Yleiset poissulkemiskriteerit 1.1 Henkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti B-ydinantigeeni (HBcAb) havaittavissa olevalla hepatiitti B-viruksen (HBV) DNA:lla tai titerillä yli havaitsemiskynnyksen; positiivinen hepatiitti C-viruksen (HCV) vasta-aine havaittavissa olevalla HCV RNA:lla tai titerillä yli havaitsemiskynnyksen; positiivinen ihmisen immuniteetin puutteen virus (HIV) vasta-aine; havaittavissa oleva sytomegalovirus (CMV) DNA tai taso yli havaitsemiskynnyksen; positiivinen syfilis-antigeeni tai vasta-aine.

1.2 Muiden hallitsemattomien aktiivisten infektioiden läsnäolo. 1.3 Historia merkittävästä elinsiirrosta (esim. sydän, keuhkot, maksa, munuaiset) tai luuytimen/hematopoieettisen kantasolun siirrosta.

1.4 Saanut mitä tahansa mRNA-LNP-tuotetta tai muuta LNP-pohjaista hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana ja on allerginen LNP:lle tai niiden komponenteille.

1.5 Saanut elävää rokoteainetta viimeisten 30 päivän aikana. 1.6 Historia mistä tahansa vakavasta sydän- ja verisuonitaudista 6 kuukautta ennen seulontaa, mukaan lukien: New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, epävakaa angina, hallitsematon tai oireileva eteisarytmia, mikä tahansa kammioarytmia tai muu kliinisesti merkittävä sydäntauti.

1.7 Raskaana olevat tai imettävät naiset. 1.8 Henkilöt, joilla on astma tai historia vakavista allergioista. 1.9 Tutkijan mielestä henkilö ei todennäköisesti suorita kaikkia protokollassa vaadittuja tutkimuskäyntejä tai menettelyjä, mukaan lukien seuranta tai tutkimukseen osallistumisen vaatimusten noudattaminen.

1.10 Muut määrittelemättömät syyt, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaasta sopimattoman osallistumaan.

Sairauskohtaiset poissulkemiskriteerit

1. Uusiutunut/refraktoitu systeeminen lupus erythematosus: Samanaikainen neuropsykiatrinen lupus; trombotinen trombosytopeninen purpura (TTP)/mikroangiopatia (TMA).
2. Uusiutunut/refraktoitu Sjögrenin oireyhtymä: Samanaikainen maksakirroosi; samanaikainen aplastinen anemia (AA), myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai muut myeloproliferaatiotaudit (MPD); lääkeaineiden aiheuttama trombosytopenia; TTP/TMA.
3. Uusiutunut/refraktoitu myasthenia gravis: Hallitsematon myastheninen kriisi 2 viikkoa ennen seulontaa.
4. Uusiutunut/refraktoitu tai progressiivinen diffuusi kutanen systeeminen skleroosi: NYHA luokan IV sydämen toiminta; kohtalaisen tai vakavan keuhkoverenpainetaudin läsnäolo (keskipaine >40 mmHg kardiografiassa); FVC <45 % ennustetusta arvosta; DLCO <40 % ennustetusta arvosta; merkittävät poikkeavuudet HRCT:ssä, joita ei voida selittää SSc:llä; jatkuva selittämätön hematuria (>5 punasolua suuren suurennoksen kentässä) tai kreatiniinin puhdistuma <40 ml/min; aiempi historia autologisesta kantasolusiirrosta; munuaisten kriisin merkit; aktiivinen mahalaukun antraalin verisuonien ektasia.
5. Uusiutunut/refraktoitu tai progressiivinen idiopaattinen tulehduksellinen myopatia: Lääkeaineiden aiheuttama myosiitti; inkluusio-kappalemyosiitti; syöpään liittyvä myosiitti (myosiitti, joka ilmenee 2 vuoden sisällä syövän diagnoosista).
6. Uusiutunut/refraktoitu ANCA-liittyvä vaskuliitti:

Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <15 ml/min/1,73 m²; jos osallistujalla on alveolaarinen verenvuoto, joka vaatii invasiivista mekaanista hengitystä, jonka odotetaan kestävän seulonta-ajan jälkeen; vaatii dialyysiä tai plasmafereesiä seulonta-ajan aikana; tai aiempi munuaissiirto.