Un Estudio Clínico de AFN50 en el Tratamiento de Enfermedades Autoinmunes

Criterios de inclusión:

1. Criterios generales de inclusión 1.1 Debe ser capaz de comprender y proporcionar voluntariamente el consentimiento informado por escrito.

1.2 Edad de 18 a 69 años (inclusive), cualquier género. 1.3 Función adecuada de la médula ósea, coagulación, cardíaca, pulmonar, hepática y renal en el cribado:

Función de la médula ósea:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.0 × 10⁹/L (sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en los 7 días previos al cribado; para G-CSF de acción prolongada, se requiere un intervalo de 14 días); ① Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos en los 14 días previos al cribado; se permite el uso de eritropoyetina humana recombinante); ② Recuento de plaquetas (PLT) ≥75 × 10⁹/L; recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0.5 × 10⁹/L.

Función de coagulación: Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1.5 × el límite superior de lo normal (ULN).

Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥50% según ecocardiografía (ECHO).

Función pulmonar: Disnea ≤ Grado 1 de la CTCAE, y saturación de oxígeno en pulso (SpO₂) >92% en aire ambiente.

Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 × ULN; bilirrubina total ≤1.5 × ULN.

Función renal: Aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min, sin requerir soporte de líquidos.

1.4 Saturación basal de oxígeno >92% sin oxígeno suplementario. 1.5 Sujetos no embarazadas/no en período de lactancia. Las mujeres con potencial de procrear deben tener un informe negativo de prueba de embarazo en suero u orina (las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o están posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran con potencial de procrear) y deben estar dispuestas a usar anticonceptivos durante 12 meses después de la infusión del fármaco.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:

1. Lupus eritematoso sistémico (LES) recidivante/refractario 1.1 Cumplir con los criterios de clasificación de 2019 de la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología/Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR) para el LES.

   1.2 Puntuación SLEDAI-2K ≥6; si la puntuación incluye complemento bajo y/o anticuerpos anti-ADNdc, la puntuación de síntomas clínicos del SLEDAI-2K después de excluir estos dos ítems debe ser ≥4.

   1.3 Antecedentes de LES durante al menos 6 meses, con enfermedad que permanece activa o recidiva a pesar de recibir terapia estándar estable durante al menos 8 semanas (dosis de fármacos estables en las últimas 2 semanas).

   1.4 Glucocorticoides orales (prednisona o equivalente) a una dosis diaria ≥7.5 mg y ≤30 mg; si se combinan con inmunosupresores, no hay requisito de dosis diaria mínima.

   1.5 Se han utilizado al menos dos inmunosupresores (incluida la hidroxicloroquina) de manera estandarizada.

   1.6 Las pruebas de cribado cumplen: anticuerpo antinuclear (ANA) en suero positivo, y/o anticuerpo anti-ADN de doble cadena (anti-ADNdc) positivo, y/o hipocomplementemia (C3 bajo y/o C4 bajo).

   1.7 Definición de recidivante/refractario: Ineficaz para la terapia convencional o recurrencia de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de terapia convencional: Uso estable, solo o en combinación, de los siguientes fármacos: fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antimaláricos, glucocorticoides, inmunosupresores (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetilo, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina), fármacos dirigidos (incluidos, entre otros, belimumab, telitacicept, eculizumab, rituximab).

2. Síndrome de Sjögren (SS) recidivante/refractario 2.1 Cumplir con los criterios AECG de 2002 o los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2016 para el síndrome de Sjögren primario.

   2.2 Definición de recidivante/refractario: Ineficaz para la terapia convencional o recurrencia de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de terapia convencional: Uso de glucocorticoides (≥1 mg/kg/día) y ciclofosfamida, más uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante >6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos que incluyen rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

3. Miastenia gravis (MG) refractaria 3.1 Cumplir con los criterios de diagnóstico para miastenia gravis generalizada según las guías chinas para el diagnóstico y tratamiento de la MG (edición 2025).

   3.2 Clasificación clínica de la Fundación Americana de Miastenia Gravis (MGFA): Tipo II, III o IV.

   3.3 Serología positiva para anticuerpo del receptor de acetilcolina (AChR-Ab), o anticuerpo de la tirosina quinasa específica del músculo (MuSK-Ab), o anticuerpo de la proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP4-Ab) en el cribado, o antecedentes documentados de AChR-Ab, MuSK-Ab o LRP4-Ab positivos.

   3.4 Puntuación de Actividades de la Vida Diaria en Miastenia Gravis (MG-ADL) ≥6, con las puntuaciones relacionadas con los ojos que comprenden menos del 50% de la puntuación total.

   3.5 Puntuación de Miastenia Gravis Cuantitativa (QMG) ≥8, con al menos 4 puntuaciones de ítems individuales siendo ≥2 puntos.

   3.6 Definición de refractaria: Ineficaz para la terapia convencional o reactivación de la enfermedad tras la remisión.

4. Esclerosis sistémica cutánea difusa (dcSSc) recidivante/refractaria o progresiva 4.1 Cumplir con los criterios de clasificación ACR de 2013 para esclerosis sistémica, con afectación cutánea difusa.

   4.2 Presencia de enfermedad pulmonar intersticial: evidencia de cambios intersticiales con opacidad en vidrio deslustrado en la TCAR torácica y capacidad vital forzada (FVC) o capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) <70% del valor predicho en las pruebas de función pulmonar.

   4.3 Definición de recidivante/refractaria: Ineficaz para la terapia convencional o reactivación de la enfermedad tras la remisión.

   4.4 Definición de terapia convencional: Uso de glucocorticoides (≥1 mg/kg/día) y ciclofosfamida, más uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante >6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos que incluyen rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

   4.5 Definición de enfermedad progresiva:

   1. Progresión cutánea: Aumento en la puntuación cutánea modificada de Rodnan (mRSS) >10%.
   2. Progresión de la enfermedad pulmonar: Disminución de la FVC en un 10%, o disminución de la FVC en un 5% acompañada de una disminución de la DLCO en un 15% (progresión OMERACT).

5. Miopatía inflamatoria idiopática (IIM) recidivante/refractaria o progresiva 5.1 Cumplir con los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2017 para miopatías inflamatorias idiopáticas (incluyendo DM, PM, ASS y NM).

   5.2 Para pacientes con afectación muscular: Puntuación de Prueba Muscular Manual-8 (MMT-8) por debajo de 142 y al menos dos hallazgos anormales entre las siguientes cinco medidas centrales (Actividad Global del Médico (PhGA), Actividad Global del Paciente (PtGA) o puntuación de actividad de enfermedad extra-muscular ≥2; puntuación total del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) ≥0.25; niveles de enzimas musculares 1.5 veces el límite superior de lo normal).

   5.3 Anticuerpos de miositis positivos. 5.4 Definición de recidivante/refractaria: Ineficaz para la terapia convencional o recurrencia de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de terapia convencional: Uso de glucocorticoides (≥1 mg/kg/día) y ciclofosfamida, más uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante >6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos que incluyen rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

   5.5 Definición de enfermedad progresiva: Neumonía intersticial rápidamente progresiva que ocurre en un período corto.

6. Vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (AAV) recidivante/refractaria 6.1 Cumplir con los criterios de diagnóstico ACR/EULAR de 2022 para vasculitis asociada a ANCA, incluyendo poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

6.2 Anticuerpos relacionados con ANCA positivos (MPO-ANCA o PR3-ANCA). 6.3 Puntuación de Actividad de la Vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥15 puntos (total 63 puntos), indicando vasculitis activa.

6.4 La evaluación del BVAS debe incluir al menos un ítem mayor, al menos tres ítems menores o al menos dos ítems renales (hematuria y proteinuria).

6.5 Definición de recidivante/refractaria: Ineficaz para la terapia convencional o recurrencia de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de terapia convencional: Uso de glucocorticoides (≥1 mg/kg/día) y ciclofosfamida, más uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante >6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos que incluyen rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Criterios de exclusión:

1. Criterios generales de exclusión 1.1 Individuos con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y/o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) detectable o título por encima del umbral de detección; anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo con ARN del VHC detectable o título por encima del umbral de detección; anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; ADN del citomegalovirus (CMV) detectable o nivel por encima del límite de detección; antígeno o anticuerpo de sífilis positivo.

1.2 Presencia de otras infecciones activas no controladas. 1.3 Antecedentes de trasplante de órgano mayor (p. ej., corazón, pulmón, hígado, riñón) o trasplante de médula ósea/células madre hematopoyéticas.

1.4 Recibió cualquier producto mRNA-LNP u otra terapia basada en LNP en los últimos 2 años y tiene antecedentes de alergia a los LNPs o sus componentes.

1.5 Recibió vacunación con virus vivos en los últimos 30 días. 1.6 Antecedentes de cualquier enfermedad cardiovascular grave dentro de los 6 meses previos al cribado, incluyendo: insuficiencia cardíaca de la Asociación de Nueva York (NYHA) Clase III o IV, infarto de miocardio, angina inestable, arritmia auricular no controlada o sintomática, cualquier arritmia ventricular, u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.

1.7 Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 1.8 Individuos con asma o antecedentes de alergias graves. 1.9 Según el criterio del investigador, es poco probable que el individuo complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluido el seguimiento o el cumplimiento de los requisitos de participación en el estudio.

1.10 Otras razones no especificadas que, en opinión del investigador, hacen que el paciente no sea adecuado para la inscripción.

Criterios de exclusión específicos de la enfermedad

1. Lupus eritematoso sistémico recidivante/refractario: Lupus neuropsiquiátrico concurrente; púrpura trombocitopénica trombótica (TTP)/microangiopatía (TMA).
2. Síndrome de Sjögren recidivante/refractario: Cirrosis hepática concurrente; anemia aplásica (AA) concurrente, síndrome mielodisplásico (SMD) u otros trastornos mieloproliferativos (TMP); trombocitopenia inducida por fármacos; TTP/TMA.
3. Miastenia gravis recidivante/refractaria: Presencia de una crisis miasténica no controlada dentro de las 2 semanas previas al cribado.
4. Esclerosis sistémica cutánea difusa recidivante/refractaria o progresiva: Función cardíaca NYHA Clase IV; presencia de hipertensión pulmonar moderada a grave (presión arterial pulmonar media >40 mmHg por ecocardiografía); FVC <45% del valor predicho; DLCO <40% del valor predicho; anomalías significativas en la TCAR no atribuibles a la ESS; hematuria persistente inexplicable (>5 glóbulos rojos por campo de alta potencia) o aclaramiento de creatinina <40 mL/min; antecedente previo de trasplante autólogo de células madre; signos de crisis renal; ectasia vascular antral gástrica activa.
5. Miopatía inflamatoria idiopática recidivante/refractaria o progresiva: Miositis inducida por fármacos; miositis por cuerpos de inclusión; miositis asociada a cáncer (miositis que ocurre dentro de los 2 años del diagnóstico de cáncer).
6. Vasculitis asociada a ANCA recidivante/refractaria:

Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <15 mL/min/1.73 m²; si el participante tiene hemorragia alveolar que requiere ventilación mecánica invasiva que se espera que dure más allá del período de cribado; que requiere diálisis o plasmaféresis durante el período de cribado; o trasplante renal previo.