En klinisk studie av AFN50 vid behandling av autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

1. Allmänna inklusionskriterier 1.1 Måste kunna förstå och frivilligt ge skriftligt informerat samtycke.

1.2 Ålder 18 till 69 år (inklusive), vilket kön som helst. 1.3 Tillräcklig benmärgs-, koagulations-, hjärt-, lung-, levers- och njurfunktion vid screening:

Benmärgsfunktion:

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L (ingen användning av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) inom 7 dagar före screening; för långverkande G-CSF krävs 14 dagars intervall); ① Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L (ingen erytrocyttransfusion inom 14 dagar före screening; användning av rekombinant human erytropoetin är tillåten); ② Trombocytantal (PLT) ≥75 × 10⁹/L; absolut lymfocytantal (ALC) ≥0,5 × 10⁹/L.

Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 × övre normalgränsen (ULN).

Hjärtfunktion: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥50% enligt ekokardiografi (ECHO).

Lungfunktion: Dyspné ≤ CTCAE grad 1, och pulsoximetriskt syremättnad (SpO₂) >92% på rumsluft.

Leverfunktion: Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 × ULN; totalt bilirubin ≤1,5 × ULN.

Njurfunktion: Kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formeln) ≥50 mL/min, utan behov av vätskestöd.

1.4 Baslinjesyremättnad >92% utan syrgasbehandling. 1.5 Icke-gravida/icke-ammande försökspersoner. Kvinnor i barnafödande ålder måste ha ett negativt serum- eller urin-graviditetstestrapport (kvinnor som genomgått kirurgisk sterilisering eller är postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i barnafödande ålder) och måste vara villiga att använda preventivmedel i 12 månader efter läkemedelsinfusion.

Sjukdomsspecifika inklusionskriterier:

1. Återfallande/Refraktär Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) 1.1 Uppfyller 2019 års European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassificeringskriterier för SLE.

   1.2 SLEDAI-2K-poäng ≥6; om poängen inkluderar lågt komplement och/eller anti-dsDNA-antikroppar, måste SLEDAI-2K kliniska symptompoäng efter uteslutning av dessa två poster vara ≥4.

   1.3 Tidigare SLE i minst 6 månader, med sjukdom som förblir aktiv eller återfallande trots stabil standardbehandling i minst 8 veckor (läkemedelsdoser stabila de senaste 2 veckorna).

   1.4 Orala glukokortikoider (prednison eller ekvivalent) i en daglig dos ≥7,5 mg och ≤30 mg; om kombinerat med immunosuppressiva läkemedel finns inget minimikrav på daglig dos.

   1.5 Minst två immunosuppressiva läkemedel (inklusive hydroxiklorokin) har använts på ett standardiserat sätt.

   1.6 Screeningtester uppfyller: positivt serum antinukleärt antikropp (ANA), och/eller positiv anti-dubbelsträngat DNA (anti-dsDNA) antikropp, och/eller hypokomplementemi (lågt C3 och/eller lågt C4).

   1.7 Definition av återfallande/refraktär: Ineffektiv mot konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av konventionell behandling: Stabil användning, enskilt eller i kombination, av följande läkemedel: icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), antimalariamedel, glukokortikoider, immunosuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till cyklofosfamid, metotrexat, azatioprin, mykofenolatmofetil, leflunomid, takrolimus, cyklosporin), målmediciner (inklusive men inte begränsat till belimumab, telitacicept, ekulizumab, rituximab).

2. Återfallande/Refraktär Sjögrens syndrom (SS) 2.1 Uppfyller 2002 års AECG-kriterier eller 2016 års ACR/EULAR-klassificeringskriterier för primärt Sjögrens syndrom.

   2.2 Definition av återfallande/refraktär: Ineffektiv mot konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av konventionell behandling: Användning av glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) och cyklofosfamid, plus vilket som helst eller flera av följande immunmodulerande läkemedel i >6 månader: antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel inklusive rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

3. Refraktär Myasthenia Gravis (MG) 3.1 Uppfyller diagnostiska kriterier för generaliserad myasthenia gravis enligt kinesiska riktlinjer för diagnostik och behandling av MG (2025 års utgåva).

   3.2 Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klinisk klassificering: Typ II, III, eller IV.

   3.3 Positiv serologi för acetylkolinreceptorantikropp (AChR-Ab), eller muskel-specifik tyrosinkinasantikropp (MuSK-Ab), eller lågdensitetslipoproteinreceptorrelaterad protein 4-antikropp (LRP4-Ab) vid screening, eller dokumenterad tidigare positiv AChR-Ab, MuSK-Ab, eller LRP4-Ab.

   3.4 Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) poäng ≥6, med ögonrelaterade poäng som utgör mindre än 50% av totalpoängen.

   3.5 Myasthenia Gravis (QMG) poäng ≥8, med minst 4 enskilda postpoäng som är ≥2 poäng.

   3.6 Definition av refraktär: Ineffektiv mot konventionell behandling eller sjukdomsåteraktivering efter remission.

4. Återfallande/Refraktär eller Progressiv Diffus Kutant Systemisk Skleros (dcSSc) 4.1 Uppfyller 2013 års ACR-klassificeringskriterier för systemisk skleros, med diffus kutant involvering.

   4.2 Förekomst av interstitiell lungsjukdom: evidens för interstitiella förändringar med glasgrusopacitet på bröst-HRCT och forcerad vitalkapacitet (FVC) eller diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) <70% av förväntat värde på lungfunktionstester.

   4.3 Definition av återfallande/refraktär: Ineffektiv mot konventionell behandling eller sjukdomsåteraktivering efter remission.

   4.4 Definition av konventionell behandling: Användning av glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) och cyklofosfamid, plus vilket som helst eller flera av följande immunmodulerande läkemedel i >6 månader: antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel inklusive rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

   4.5 Definition av progressiv sjukdom:

   1. Hudprogression: Ökning i modifierad Rodnan hudpoäng (mRSS) >10%.
   2. Lungsjukdomsprogression: Minskning i FVC med 10%, eller minskning i FVC med 5% åtföljd av minskning i DLCO med 15% (OMERACT-progression).

5. Återfallande/Refraktär eller Progressiv Idiopatisk Inflammatorisk Myopati (IIM) 5.1 Uppfyller 2017 års EULAR/ACR-klassificeringskriterier för idiopatiska inflammatoriska myopatier (inklusive DM, PM, ASS, och NM).

   5.2 För patienter med muskelinvolvering: Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) poäng under 142 och minst två avvikande fynd bland följande fem kärnmått (Läkarglobal aktivitet (PhGA), Patientglobal aktivitet (PtGA) eller extra-muskulär sjukdomsaktivitets-poäng ≥2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totalpoäng ≥0,25; muskelensimnivåer 1,5 gånger övre normalgränsen).

   5.3 Positiva myositantikroppar. 5.4 Definition av återfallande/refraktär: Ineffektiv mot konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av konventionell behandling: Användning av glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) och cyklofosfamid, plus vilket som helst eller flera av följande immunmodulerande läkemedel i >6 månader: antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel inklusive rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

   5.5 Definition av progressiv sjukdom: Snabbt progressiv interstitiell pneumoni som uppstår inom en kort tidsperiod.

6. Återfallande/Refraktär Anti-Neutrofilt Cytoplasmatisk Antikropp (ANCA)-Associerad Vaskulit (AAV) 6.1 Uppfyller 2022 års ACR/EULER diagnostiska kriterier för ANCA-associerad vaskulit, inklusive mikroskopisk polyangiit, granulomatos med polyangiit, och eosinofil granulomatos med polyangiit.

6.2 Positiva ANCA-relaterade antikroppar (MPO-ANCA eller PR3-ANCA). 6.3 Birmingham Vaskulitaktivitets-poäng (BVAS) ≥15 poäng (totalt 63 poäng), vilket indikerar aktiv vaskulit.

6.4 BVAS-bedömningen måste inkludera minst en huvudpost, minst tre mindre poster, eller minst två njurrelaterade poster (hematuri och proteinuri).

6.5 Definition av återfallande/refraktär: Ineffektiv mot konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av konventionell behandling: Användning av glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) och cyklofosfamid, plus vilket som helst eller flera av följande immunmodulerande läkemedel i >6 månader: antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel inklusive rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Exklusionskriterier:

1. Allmänna exklusionskriterier 1.1 Individer med positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) och/eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) med detekterbart hepatit B-virus (HBV) DNA eller titer över detektionsgränsen; positivt hepatit C-virus (HCV) antikropp med detekterbart HCV RNA eller titer över detektionsgränsen; positivt humant immunbristvirus (HIV) antikropp; detekterbart cytomegalovirus (CMV) DNA eller nivå över detektionsgränsen; positivt syfilisantigen eller antikropp.

1.2 Förekomst av andra okontrollerade aktiva infektioner. 1.3 Tidigare större organtransplantation (t.ex. hjärta, lunga, lever, njure) eller benmärgs/hematopoetisk stamcellstransplantation.

1.4 Har fått något mRNA-LNP-produkt eller annan LNP-baserad behandling inom de senaste 2 åren och har en tidigare allergi mot LNPs eller deras komponenter.

1.5 Har fått levande vaccination inom de senaste 30 dagarna. 1.6 Tidigare någon allvarlig hjärt-kärlsjukdom inom 6 månader före screening, inklusive: New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, hjärtinfarkt, instabil angina, okontrollerad eller symtomatisk förmaksarytmi, någon ventrikulär arytmi, eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom.

1.7 Gravida eller ammande kvinnor. 1.8 Individer med astma eller tidigare allvarliga allergier. 1.9 Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att individen kommer att kunna slutföra alla protokollkrävda studiebesök eller procedurer, inklusive uppföljning eller efterlevnad av studie-deltagandekrav.

1.10 Andra ospecificerade skäl som, enligt utredarens åsikt, gör patienten olämplig för inkludering.

Sjukdomsspecifika exklusionskriterier

1. Återfallande/Refraktär Systemisk Lupus Erythematosus: Samtidig neuropsykiatrisk lupus; trombotisk trombocytopen purpura (TTP)/mikroangiopati (TMA).
2. Återfallande/Refraktär Sjögrens syndrom: Samtidig levercirros; samtidig aplastisk anemi (AA), myelodysplastiskt syndrom (MDS), eller andra myeloproliferativa störningar (MPD); läkemedelsinducerad trombocytopeni; TTP/TMA.
3. Återfallande/Refraktär Myasthenia Gravis: Förekomst av en okontrollerad myastenisk kris inom 2 veckor före screening.
4. Återfallande/Refraktär eller Progressiv Diffus Kutant Systemisk Skleros: NYHA klass IV hjärtfunktion; förekomst av måttlig till svår pulmonell hypertension (medeltryck i lungartär >40 mmHg enligt ekokardiografi); FVC <45% av förväntat värde; DLCO <40% av förväntat värde; signifikanta avvikelser på HRCT som inte kan hänföras till SSc; ihållande oförklarad hematuri (>5 erytrocyter per högupplöst fält) eller kreatininclearance <40 mL/min; tidigare autolog stamcellstransplantation; tecken på njurkris; aktiv gastrisk antral vaskulär ektasi.
5. Återfallande/Refraktär eller Progressiv Idiopatisk Inflammatorisk Myopati: Läkemedelsinducerad myosit; inklusionskroppsmyosit; cancerassocierad myosit (myosit som uppstår inom 2 år från cancerdiagnos).
6. Återfallande/Refraktär ANCA-Associerad Vaskulit:

Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <15 mL/min/1,73 m²; om deltagaren har alveolär blödning som kräver invasiv mekanisk ventilation förväntad att pågå bortom screeningsperioden; kräver dialys eller plasmautbyte under screeningsperioden; eller tidigare njurtransplantation.