Eine klinische Studie zu AFN50 bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Allgemeine Einschlusskriterien 1.1 Muss in der Lage sein, die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen und freiwillig zu erteilen.

1.2 Alter 18 bis 69 Jahre (einschließlich), jedes Geschlecht. 1.3 Ausreichende Knochenmark-, Gerinnungs-, Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenfunktion bei der Screening-Untersuchung:

Knochenmarkfunktion:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L (keine Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening; für langwirksamen G-CSF ist ein Intervall von 14 Tagen erforderlich); ② Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L (keine Erythrozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening; die Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoietin ist erlaubt); ③ Thrombozytenzahl (PLT) ≥75 × 10⁹/L; absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,5 × 10⁹/L.

Gerinnungsfunktion: International normalisierte Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5 × der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN).

Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% nachweisbar durch Echokardiographie (ECHO).

Lungenfunktion: Dyspnoe ≤ CTCAE Grad 1, und pulsoximetrische Sauerstoffsättigung (SpO₂) >92% bei Raumluft.

Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN.

Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥50 mL/min, ohne dass Flüssigkeitsunterstützung erforderlich ist.

1.4 Basale Sauerstoffsättigung >92% ohne zusätzliche Sauerstoffgabe. 1.5 Nicht-schwangere/nicht-stillende Probanden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestbericht haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig) und müssen bereit sein, für 12 Monate nach der Arzneimittelinfusion Verhütungsmittel zu verwenden.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien:

1. Rezidivierendes/refraktäres Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) 1.1 Erfüllt die 2019 Klassifikationskriterien der European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) für SLE.

   1.2 SLEDAI-2K-Score ≥6; wenn der Score niedriges Komplement und/oder Anti-dsDNA-Antikörper enthält, muss der SLEDAI-2K klinische Symptomscore nach Ausschluss dieser beiden Items ≥4 sein.

   1.3 SLE-Anamnese von mindestens 6 Monaten, wobei die Krankheit trotz stabiler Standardtherapie für mindestens 8 Wochen (Arzneimitteldosen stabil in den letzten 2 Wochen) aktiv oder rezidivierend bleibt.

   1.4 Orale Glukokortikoide (Prednison oder Äquivalent) in einer täglichen Dosis ≥7,5 mg und ≤30 mg; bei Kombination mit Immunsuppressiva gibt es keine Mindesttagesdosis-Anforderung.

   1.5 Mindestens zwei Immunsuppressiva (einschließlich Hydroxychloroquin) wurden standardisiert eingesetzt.

   1.6 Screening-Tests erfüllen: positiver Serum-Antinukleärer Antikörper (ANA), und/oder positiver Anti-Doppelstrang-DNA (Anti-dsDNA)-Antikörper, und/oder Hypokomplementämie (niedriges C3 und/oder niedriges C4).

   1.7 Definition von rezidivierend/refraktär: Unwirksamkeit gegenüber konventioneller Therapie oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition von konventioneller Therapie: Stabile Anwendung, allein oder in Kombination, der folgenden Arzneimittel: Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDs), Antimalariamittel, Glukokortikoide, Immunsuppressiva (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin), zielgerichtete Arzneimittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Belimumab, Telitacicept, Eculizumab, Rituximab).

2. Rezidivierendes/refraktäres Sjögren-Syndrom (SS) 2.1 Erfüllt die 2002 AECG-Kriterien oder die 2016 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für primäres Sjögren-Syndrom.

   2.2 Definition von rezidivierend/refraktär: Unwirksamkeit gegenüber konventioneller Therapie oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition von konventioneller Therapie: Anwendung von Glukokortikoiden (≥1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid, plus eines oder mehrere der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für >6 Monate: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.

3. Refraktäre Myasthenia Gravis (MG) 3.1 Erfüllt die diagnostischen Kriterien für generalisierte Myasthenia Gravis gemäß den chinesischen Leitlinien für Diagnose und Behandlung von MG (2025 Ausgabe).

   3.2 Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klinische Klassifikation: Typ II, III oder IV.

   3.3 Positive Serologie für Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper (AChR-Ab), oder Muskelspezifische Tyrosinkinase-Antikörper (MuSK-Ab), oder Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-related-Protein-4-Antikörper (LRP4-Ab) beim Screening, oder dokumentierte Anamnese von positivem AChR-Ab, MuSK-Ab oder LRP4-Ab.

   3.4 Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) Score ≥6, wobei augenbezogene Scores weniger als 50 % des Gesamtscores ausmachen.

   3.5 Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) Score ≥8, wobei mindestens 4 Einzelitemscores ≥2 Punkte betragen.

   3.6 Definition von refraktär: Unwirksamkeit gegenüber konventioneller Therapie oder Krankheitsreaktivierung nach Remission.

4. Rezidivierendes/refraktäres oder progressives Diffuse Kutane Systemische Sklerose (dcSSc) 4.1 Erfüllt die 2013 ACR-Klassifikationskriterien für systemische Sklerose, mit diffusem kutanem Befall.

   4.2 Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung: Nachweis interstitieller Veränderungen mit Milchglastrübungen im Thorax-HRCT und forcierte Vitalkapazität (FVC) oder Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) <70 % des prädiktiven Wertes in Lungenfunktionstests.

   4.3 Definition von rezidivierend/refraktär: Unwirksamkeit gegenüber konventioneller Therapie oder Krankheitsreaktivierung nach Remission.

   4.4 Definition von konventioneller Therapie: Anwendung von Glukokortikoiden (≥1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid, plus eines oder mehrere der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für >6 Monate: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.

   4.5 Definition von progressiver Erkrankung:

   1. Hautprogression: Anstieg des modifizierten Rodnan Hautscores (mRSS) >10 %.
   2. Lungenerkrankungsprogression: Abnahme der FVC um 10 %, oder Abnahme der FVC um 5 % begleitet von einer Abnahme der DLCO um 15 % (OMERACT-Progression).

5. Rezidivierendes/refraktäres oder progressives Idiopathische Entzündliche Myopathie (IIM) 5.1 Erfüllt die 2017 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für idiopathische entzündliche Myopathien (einschließlich DM, PM, ASS und NM).

   5.2 Für Patienten mit Muskelbeteiligung: Manueller Muskeltest-8 (MMT-8) Score unter 142 und mindestens zwei abnorme Befunde unter den folgenden fünf Kernmaßen (Physician Global Activity (PhGA), Patient Global Activity (PtGA) oder extra-muskuläre Krankheitsaktivitätsscore ≥2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) Gesamtscore ≥0,25; Muskel-Enzym-Spiegel 1,5-fach der oberen Normgrenze).

   5.3 Positive Myositis-Antikörper. 5.4 Definition von rezidivierend/refraktär: Unwirksamkeit gegenüber konventioneller Therapie oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition von konventioneller Therapie: Anwendung von Glukokortikoiden (≥1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid, plus eines oder mehrere der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für >6 Monate: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.

   5.5 Definition von progressiver Erkrankung: Rasch progrediente interstitielle Pneumonie, die innerhalb kurzer Zeit auftritt.

6. Rezidivierendes/refraktäres Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-assoziierte Vaskulitis (AAV) 6.1 Erfüllt die 2022 ACR/EULAR-Diagnosekriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis, einschließlich mikroskopische Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis.

6.2 Positive ANCA-assoziierte Antikörper (MPO-ANCA oder PR3-ANCA). 6.3 Birmingham Vaskulitis Aktivitätsscore (BVAS) ≥15 Punkte (gesamt 63 Punkte), was auf aktive Vaskulitis hinweist.

6.4 Die BVAS-Bewertung muss mindestens ein Hauptitem, mindestens drei Nebeneitems oder mindestens zwei renale Items (Hämaturie und Proteinurie) beinhalten.

6.5 Definition von rezidivierend/refraktär: Unwirksamkeit gegenüber konventioneller Therapie oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition von konventioneller Therapie: Anwendung von Glukokortikoiden (≥1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid, plus eines oder mehrere der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für >6 Monate: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.

Ausschlusskriterien:

1. Allgemeine Ausschlusskriterien 1.1 Personen mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit nachweisbarer Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA oder Titer über der Nachweisgrenze; positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit nachweisbarer HCV-RNA oder Titer über der Nachweisgrenze; positiver Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper; nachweisbare Cytomegalievirus (CMV)-DNA oder Spiegel über der Nachweisgrenze; positiver Syphilis-Antigen oder -Antikörper.

1.2 Vorliegen anderer unkontrollierter aktiver Infektionen. 1.3 Anamnese einer größeren Organtransplantation (z. B. Herz, Lunge, Leber, Niere) oder Knochenmark/hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

1.4 Hat innerhalb der letzten 2 Jahre ein mRNA-LNP-Produkt oder eine andere LNP-basierte Therapie erhalten und hat eine Allergieanamnese gegenüber LNPs oder deren Komponenten.

1.5 Hat innerhalb der letzten 30 Tage eine Lebendimpfung erhalten. 1.6 Anamnese einer schweren kardiovaskulären Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, einschließlich: New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, instabile Angina, unkontrollierte oder symptomatische Vorhofarrhythmie, jegliche ventrikuläre Arrhythmie oder andere klinisch signifikante Herzerkrankung.

1.7 Schwangere oder stillende Frauen. 1.8 Personen mit Asthma oder einer Anamnese schwerer Allergien. 1.9 Nach Einschätzung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass die Person alle protokollmäßig erforderlichen Studienbesuche oder -verfahren abschließt, einschließlich Nachbeobachtung oder Einhaltung der Studienteilnahmeanforderungen.

1.10 Andere nicht näher bezeichnete Gründe, die nach Ansicht des Prüfers den Patienten für eine Einschließung ungeeignet machen.

Krankheitsspezifische Ausschlusskriterien

1. Rezidivierendes/refraktäres Systemischer Lupus Erythematodes: Gleichzeitiger neuropsychiatrischer Lupus; thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)/Mikroangiopathie (TMA).
2. Rezidivierendes/refraktäres Sjögren-Syndrom: Gleichzeitige Leberzirrhose; gleichzeitige aplastische Anämie (AA), myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder andere myeloproliferative Erkrankungen (MPD); arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie; TTP/TMA.
3. Rezidivierendes/refraktäres Myasthenia Gravis: Vorliegen einer unkontrollierten myasthenen Krise innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
4. Rezidivierendes/refraktäres oder progressives Diffuse Kutane Systemische Sklerose: NYHA Klasse IV Herzfunktion; Vorliegen einer moderaten bis schweren pulmonalen Hypertonie (mittlerer pulmonalarterieller Druck >40 mmHg durch Echokardiographie); FVC <45 % des prädiktiven Wertes; DLCO <40 % des prädiktiven Wertes; signifikante Auffälligkeiten im HRCT, die nicht auf SSc zurückzuführen sind; persistierende ungeklärte Hämaturie (>5 rote Blutkörperchen pro Gesichtsfeld bei hoher Vergrößerung) oder Kreatinin-Clearance <40 mL/min; frühere Anamnese einer autologen Stammzelltransplantation; Anzeichen einer Nierenkrise; aktive gastrale antral vaskuläre Ektasie.
5. Rezidivierendes/refraktäres oder progressives Idiopathische Entzündliche Myopathie: Arzneimittelinduzierte Myositis; Einschlusskörpermyositis; krebsassoziiierte Myositis (Myositis auftretend innerhalb von 2 Jahren nach Krebsdiagnose).
6. Rezidivierendes/refraktäres ANCA-assoziierte Vaskulitis:

Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <15 mL/min/1,73 m²; wenn der Teilnehmer eine alveoläre Hämorrhagie hat, die eine invasive mechanische Beatmung erfordert, die voraussichtlich über die Screening-Periode hinaus andauert; Dialyse oder Plasmaaustausch während der Screening-Periode erforderlich; oder frühere Nierentransplantation.