En klinisk undersøgelse af AFN50 i behandlingen af autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

1. Generelle inklusionskriterier 1.1 Skal være i stand til at forstå og frivilligt afgive skriftlig informeret samtykke.

1.2 Alder 18 til 69 år (inklusive), alle køn. 1.3 Tilstrækkelig knoglemarv, koagulation, hjerte-, lunge-, lever- og nyrefunktion ved screening:

Knoglemarvsfunktion:

• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L (ingen brug af granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) inden for 7 dage før screening; for langtidsvirkende G-CSF kræves et interval på 14 dage); ① Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L (ingen røde blodcelle-transfusion inden for 14 dage før screening; brug af rekombinant human erytropoietin er tilladt); ② Trombocytantal (PLT) ≥75 × 10⁹/L; absolut lymfocytantal (ALC) ≥0,5 × 10⁹/L.

Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 × den øvre grænse for normal (ULN).

Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% vist ved ekkokardiografi (ECHO).

Lungefunktion: Dyspnø ≤ CTCAE grad 1, og puls-iltmætning (SpO₂) >92% på stuetemperatur luft.

Leverfunktion: Alanin-aminotransferase (ALT), aspartat-aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; totalt bilirubin ≤1,5 × ULN.

Nyrefunktion: Kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault-formel) ≥50 mL/min, uden behov for væskestøtte.

1.4 Baseline iltmætning >92% uden supplerende ilt. 1.5 Ikke-gravide/ikke-amme personer. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstestrapport (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisering eller er postmenopausale i mindst 2 år, betragtes ikke som fødedygtige) og skal være villige til at bruge prævention i 12 måneder efter lægemiddelinfusion.

Sygegdomsspecifikke inklusionskriterier:

1. Recidiverende/Refraktær Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) 1.1 Opfylder 2019 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifikationskriterier for SLE.

   1.2 SLEDAI-2K score ≥6; hvis scoren inkluderer lavt komplement og/eller anti-dsDNA-antistoffer, skal SLEDAI-2K kliniske symptomer score efter udelukkelse af disse to punkter være ≥4.

   1.3 Historie med SLE i mindst 6 måneder, med sygdom, der forbliver aktiv eller recidiverer på trods af at have modtaget stabil standardbehandling i mindst 8 uger (lægemiddeldoser stabile de sidste 2 uger).

   1.4 Oral glukokortikoid (prednison eller ækvivalent) i en daglig dosis ≥7,5 mg og ≤30 mg; hvis kombineret med immundæmpende midler, er der ikke noget minimum dagligt dosiskrav.

   1.5 Mindst to immundæmpende midler (inklusive hydroxychloroquin) er blevet brugt på en standardiseret måde.

   1.6 Screeningtests opfylder: positivt serum antinukleært antistof (ANA), og/eller positivt anti-dobbeltstrenget DNA (anti-dsDNA) antistof, og/eller hypokomplementæmi (lavt C3 og/eller lavt C4).

   1.7 Definition af recidiverende/refraktær: Ineffektiv over for konventionel terapi eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af konventionel terapi: Stabil brug, alene eller i kombination, af følgende lægemidler: ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), antimalariamidler, glukokortikoider, immundæmpende midler (inkluderer, men ikke begrænset til cyclophosphamid, methotrexat, azathioprin, mycophenolat mofetil, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin), målrettede lægemidler (inkluderer, men ikke begrænset til belimumab, telitacicept, eculizumab, rituximab).

2. Recidiverende/Refraktær Sjögrens Syndrom (SS) 2.1 Opfylder 2002 AECG kriterier eller 2016 ACR/EULAR klassifikationskriterier for primært Sjögrens Syndrom.

   2.2 Definition af recidiverende/refraktær: Ineffektiv over for konventionel terapi eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af konventionel terapi: Brug af glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) og cyclophosphamid, plus enhver en eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i >6 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske lægemidler inklusive rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

3. Refraktær Myasthenia Gravis (MG) 3.1 Opfylder diagnostiske kriterier for generaliseret myasthenia gravis ifølge de kinesiske retningslinjer for diagnostik og behandling af MG (2025 udgave).

   3.2 Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klinisk klassifikation: Type II, III, eller IV.

   3.3 Positiv serologi for acetylcholinreceptor-antistof (AChR-Ab), eller muskelspecifikt tyrosinkinase-antistof (MuSK-Ab), eller lavdensitets-lipoproteinreceptor-relateret protein 4-antistof (LRP4-Ab) ved screening, eller dokumenteret historie med positiv AChR-Ab, MuSK-Ab, eller LRP4-Ab.

   3.4 Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) score ≥6, med øjenrelaterede scores, der udgør mindre end 50% af den samlede score.

   3.5 Myasthenia Gravis (QMG) score ≥8, med mindst 4 individuelle punktscores, der er ≥2 point.

   3.6 Definition af refraktær: Ineffektiv over for konventionel terapi eller sygdomsreaktivering efter remission.

4. Recidiverende/Refraktær eller Progressiv Diffus Kutant Systemisk Sklerose (dcSSc) 4.1 Opfylder 2013 ACR klassifikationskriterier for systemisk sklerose, med diffus kutant involvering.

   4.2 Tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom: evidens for interstitielle forandringer med ground-glass opacitet på thorax HRCT og tvungen vitalkapacitet (FVC) eller diffusionskapacitet af lungen for carbonmonoxid (DLCO) <70% af forventet værdi på lungefunktionstests.

   4.3 Definition af recidiverende/refraktær: Ineffektiv over for konventionel terapi eller sygdomsreaktivering efter remission.

   4.4 Definition af konventionel terapi: Brug af glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) og cyclophosphamid, plus enhver en eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i >6 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske lægemidler inklusive rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

   4.5 Definition af progressiv sygdom:

   1. Hudprogression: Stigning i modificeret Rodnan hudscore (mRSS) >10%.
   2. Lungesygdomsprogression: Fald i FVC med 10%, eller fald i FVC med 5% ledsaget af et fald i DLCO med 15% (OMERACT progression).

5. Recidiverende/Refraktær eller Progressiv Idiopatisk Inflammatorisk Myopati (IIM) 5.1 Opfylder 2017 EULAR/ACR klassifikationskriterier for idiopatiske inflammatoriske myopatier (inkluderer DM, PM, ASS, og NM).

   5.2 For patienter med muskelinvolvering: Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score under 142 og mindst to abnormale fund blandt følgende fem kernemål (Physician Global Activity (PhGA), Patient Global Activity (PtGA) eller ekstramuskulær sygdomsaktivitetsscore ≥2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totalscore ≥0,25; muskelenzymniveauer 1,5 gange den øvre normale grænse).

   5.3 Positive myositis-antistoffer. 5.4 Definition af recidiverende/refraktær: Ineffektiv over for konventionel terapi eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af konventionel terapi: Brug af glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) og cyclophosphamid, plus enhver en eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i >6 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske lægemidler inklusive rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

   5.5 Definition af progressiv sygdom: Hurtigt progressiv interstitiel lungebetændelse, der opstår inden for en kort periode.

6. Recidiverende/Refraktær Anti-Neutrofil Cytoplasmisk Antistof (ANCA)-Associeret Vaskulitis (AAV) 6.1 Opfylder 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA-associeret vaskulitis, inkluderer mikroskopisk polyangiitis, granulomatose med polyangiitis, og eosinofil granulomatose med polyangiitis.

6.2 Positive ANCA-relaterede antistoffer (MPO-ANCA eller PR3-ANCA). 6.3 Birmingham Vaskulitis Aktivitetsscore (BVAS) ≥15 point (total 63 point), indikerer aktiv vaskulitis.

6.4 BVAS-vurderingen skal inkludere mindst ét hovedpunkt, mindst tre mindre punkter, eller mindst to nyre-punkter (hæmaturi og proteinuri).

6.5 Definition af recidiverende/refraktær: Ineffektiv over for konventionel terapi eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af konventionel terapi: Brug af glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) og cyclophosphamid, plus enhver en eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i >6 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske lægemidler inklusive rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Eksklusionskriterier:

1. Generelle eksklusionskriterier 1.1 Personer med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) med påviseligt hepatitis B-virus (HBV) DNA eller titer over detektionsgrænsen; positivt hepatitis C-virus (HCV) antistof med påviseligt HCV RNA eller titer over detektionsgrænsen; positivt human immundefektvirus (HIV) antistof; påviseligt cytomegalovirus (CMV) DNA eller niveau over detektionsgrænsen; positivt syfilis antigen eller antistof.

1.2 Tilstedeværelse af andre ukontrollerede aktive infektioner. 1.3 Historie med større organtransplantation (f.eks. hjerte, lunge, lever, nyre) eller knoglemarv/hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

1.4 Har modtaget ethvert mRNA-LNP produkt eller anden LNP-baseret terapi inden for de sidste 2 år og har en historie med allergi over for LNP'er eller deres komponenter.

1.5 Har modtaget levende vaccination inden for de sidste 30 dage. 1.6 Historie med enhver alvorlig kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før screening, inkluderer: New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret eller symptomatisk atrieflimren, enhver ventrikulær arytmi, eller anden klinisk signifikant hjertesygdom.

1.7 Gravide eller ammende kvinder. 1.8 Personer med astma eller en historie med alvorlige allergier. 1.9 Ifølge undersøgerens vurdering er personen usandsynlig til at gennemføre alle protokolkrævede studiebesøg eller procedurer, inklusive opfølgning eller overholdelse af studiedeltagelseskrav.

1.10 Andre uspecificerede årsager, som efter undersøgerens mening gør patienten uegnet til inddragelse.

Sygegdomsspecifikke eksklusionskriterier

1. Recidiverende/Refraktær Systemisk Lupus Erythematosus: Samtidig neuropsykiatrisk lupus; trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)/mikroangiopati (TMA).
2. Recidiverende/Refraktær Sjögrens Syndrom: Samtidig levercirrose; samtidig aplastisk anæmi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS), eller andre myeloproliferative lidelser (MPD); lægemiddelinduceret trombocytopeni; TTP/TMA.
3. Recidiverende/Refraktær Myasthenia Gravis: Tilstedeværelse af en ukontrolleret myasthenisk krise inden for 2 uger før screening.
4. Recidiverende/Refraktær eller Progressiv Diffus Kutant Systemisk Sklerose: NYHA klasse IV hjertefunktion; tilstedeværelse af moderat til svær pulmonal hypertension (gennemsnitlig pulmonal arterietryk >40 mmHg ved ekkokardiografi); FVC <45% af forventet værdi; DLCO <40% af forventet værdi; signifikante abnormiteter på HRCT ikke tilskrivelige SSc; vedvarende uforklaret hæmaturi (>5 røde blodceller per højforstørrelsesfelt) eller kreatinin-clearance <40 mL/min; tidligere historie med autolog stamcelletransplantation; tegn på nyrekrise; aktiv gastrisk antral vaskulær ektasi.
5. Recidiverende/Refraktær eller Progressiv Idiopatisk Inflammatorisk Myopati: Lægemiddelinduceret myositis; inklusionskropsmyositis; kræft-associeret myositis (myositis opstået inden for 2 år efter kræftdiagnose).
6. Recidiverende/Refraktær ANCA-Associeret Vaskulitis:

Estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) <15 mL/min/1,73 m²; hvis deltageren har alveolar hæmorrhagi, der kræver invasiv mekanisk ventilation forventet at vare ud over screeningsperioden; kræver dialyse eller plasmaudskiftning under screeningsperioden; eller tidligere nyretransplantation.