荷兰不明原因出血性疾病 (BDUC-iN)
2026年4月23日 更新者：Maastricht University Medical Center
荷兰不明原因出血性疾病（BDUC-iN研究）
BDUC-iN 研究的目的是进一步了解原因不明的出血性疾病（BDUC）患者中无法解释的出血情况。 我们旨在更好地理解这些患者为何出血增加，以及这对他们的健康和日常生活产生何种影响。
本研究的主要问题包括：
- BDUC 患者出血倾向的潜在机制是什么？
- 出血症状如何影响患者的日常功能和整体与健康相关的生活质量？
- 如何为 BDUC 患者提供护理，以及如何改进护理方式？
在荷兰的血友病治疗中心，我们将招募那些出血倾向增加、经过标准凝血检测仍无法确诊、因此被归类为 BDUC 的患者。 他们将接受血液采样，进行高级止血检测和遗传分析。 此外，参与者将填写经过验证的问卷，以评估出血症状和与健康相关的生活质量。 参与者将被纵向随访，以评估出血如何影响日常活动、医疗程序以及整体与健康相关的生活质量。
研究概览
详细说明
背景：尽管实验室诊断技术不断进步，但目前标准的止血检测仅在约25-50%因出血症状就诊于止血专科医生进行评估的个体中发现止血缺陷。 表现为出血倾向增加、标准实验室止血检测未发现异常且无其他可识别出血表型原因的患者，被归类为病因不明的出血性疾病（BDUC）。 BDUC患者所经历的出血症状和临床表现与已确诊的出血性疾病（如血管性血友病或血小板功能异常）患者相似。 日常生活中，BDUC患者常经历的出血症状（如月经过多或鼻出血）已知会对社会功能、学业或工作相关活动产生重大影响，进而导致健康相关生活质量下降。 由于对出血倾向的潜在病理生理学原因缺乏了解，目前尚无明确的BDUC治疗指南或共识。 因此，BDUC缺乏明确诊断对患者和主治医生均构成挑战。
目的：BDUC-iN研究旨在通过评估出血倾向的病理生理机制，提高BDUC患者的诊断准确性并优化治疗策略。 此外，BDUC-iN研究还致力于识别和评估BDUC患者的医疗保健服务、治疗结果及健康相关生活质量。
方法：我们设计了一项多中心观察性队列研究，纳入荷兰六家血友病治疗中心登记或诊治的500名BDUC患者。 诊断、治疗和基础研究问题被划分为十一个专项工作组。 通过10年随访期收集临床数据以评估随时间变化的情况。 使用经过验证的问卷评估出血症状对健康相关生活质量的影响。 通过先进止血与纤溶检测、血小板功能评估和蛋白质组基因组学分析来表征出血表型并识别止血缺陷。 此外，在体外测试靶向治疗干预措施，评估其对血小板黏附、血栓形成和凝血酶生成的影响。 开发护理路径框架，该框架将整合临床数据、实验室检测结果、患者报告数据以及患者与主治医生的专题小组讨论结果，旨在明确诊断和治疗管理中需改进的环节。
研究类型
观察性的
注册 (估计的)
500
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Dr. F.C.J.I. Heubel-Moenen
- 电话号码：+31 (0)43 3876543
- 邮箱：floor.moenen@mumc.nl
学习地点
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Gelderland
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Nijmegen、Gelderland、荷兰、6525 GA
- 尚未招聘
- Radboud University Medical Center
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Limburg
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Maastricht、Limburg、荷兰、6228 HX
- 招聘中
- Maastricht University Medical Center
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接触：
- F.C.J.I. Heubel-Moenen, Dr.
- 电话号码：+31 (0)43 3876543
- 邮箱：floor.moenen@mumc.nl
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North Brabant
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Veldhoven、North Brabant、荷兰、5504 DB
- 尚未招聘
- Maxima Medical Center
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North Holland
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Amsterdam、North Holland、荷兰、1105 AZ
- 尚未招聘
- Amsterdam University Medical Center
-
-
Provincie Groningen
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Groningen、Provincie Groningen、荷兰、971 GZ
- 尚未招聘
- University Medical Center Groningen
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South Holland
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Leiden、South Holland、荷兰、2333 ZA
- 尚未招聘
- Leiden University Medical Center
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Rotterdam、South Holland、荷兰、3015 GD
- 尚未招聘
- Erasmus Medisch Centrum
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Utrecht
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Utrecht、Utrecht、荷兰、3584 CX
- 尚未招聘
- University Medical Center Utrecht
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
不
取样方法
非概率样本
研究人群
年龄≥12岁、存在临床相关出血倾向增加的个体，将根据国际血栓与止血学会出血评估工具（ISTH-BAT）评分升高或（儿科）止血专科医师的临床判断，在荷兰六家血友病治疗中心之一被识别，并由其主治医师接洽参与研究。这些个体在经过全面实验室检查后仍无法确诊，因此被归类为不明原因出血性疾病（BDUC）。
描述
入选标准：
- 被转诊至（儿科）止血专科医生进行出血倾向评估。
- 基于以下任一情况存在出血倾向增加：ISTH-BAT评分异常（18-30岁女性≥5分；31-51岁女性≥6分；52岁及以上女性≥7分；男性≥4分；儿童≥3分）或根据研究医师的临床判断
- 标准实验室止血检测未显示出血性疾病诊断结果：
- 全血细胞计数：血红蛋白>6.0 mmol/L；血小板计数>100×10^9/L
- 凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间：处于当地参考范围内，或延长但无明确凝血因子缺乏
- 纤维蛋白原活性、血管性血友病因子抗原与活性、凝血因子VIII、IX、XI和XIII：处于当地参考范围内，或异常但无法解释出血表型
- 光透射聚集法：未诊断出血小板功能异常
- 肾功能：估算肾小球滤过率>45 ml/min
- 肝功能：丙氨酸氨基转移酶、胆红素<3倍正常值上限
排除标准：
- 使用影响实验室止血检测且无法在采血前停用的药物（例如抗凝或抗血小板治疗、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）
- 入组时处于妊娠期或哺乳期
- 存在已知出血性疾病
- 存在获得性病因或其他可解释出血倾向增加的因素
- 无法提供知情同意
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
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不明原因的出血性疾病
该队列由年龄≥12岁的患者组成，这些患者表现出临床上相关的出血倾向增加，由医学专家确定或通过升高的ISTH出血评估工具（ISTH-BAT）评分指示，并且在广泛的实验室评估后仍无明确的止血诊断。 这些个体被归类为患有原因不明的出血性疾病（BDUC）。 该队列的出血表型通常与已确诊的凝血障碍患者相似。 参与者经常在日常生活中（如月经过多）以及医疗程序（如手术、牙科干预或分娩）期间和创伤后经历出血风险增加。 在本研究中，参与者将接受血液采样以进行高级止血和遗传分析，填写问卷，并进行纵向随访，以评估出血对健康相关生活质量的影响。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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健康相关生活质量
大体时间：从入组到10年结束时
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在成人中使用患者报告结局测量信息系统（PROMIS），在儿童中使用儿童生活质量量表（PedsQL）。
PROMIS：将回答转换为T分数，分数越高表示所测量概念的水平越高（例如，根据领域不同，可能是身体功能更好或疼痛更严重）。
PedsQL：范围0-100分，分数越高表示HRQoL越好。
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从入组到10年结束时
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诊断率
大体时间：基线时
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通过检查所识别出的止血异常的频率、性质以及它们与出血表型的潜在相关性，研究先进血小板功能、止血和纤溶检测在BDUC个体中的诊断效率。
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基线时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出血症状
大体时间：从入组到10年结束时
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BDUC患者出血症状的患病率。
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从入组到10年结束时
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出血严重程度
大体时间：从入组到10年结束
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出血严重程度，采用国际血栓与止血学会出血评估工具（ISTH-BAT）进行评定。
评分范围0至56，分数越高表明出血症状的数量和/或严重程度越高。
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从入组到10年结束
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身体活动
大体时间：从入组到10年结束时
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使用简短问卷评估增强健康体力活动（SQUASH）的身体活动情况。
回答被转换为总活动得分，得分越高表示身体活动水平越高。
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从入组到10年结束时
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患者激活
大体时间：从入组到研究结束（10年）
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使用简短问卷评估增强健康体力活动（SQUASH）测量患者活跃度。
将应答转换为总活动得分，得分越高表明体力活动水平越高。
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从入组到研究结束（10年）
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诊断延误
大体时间：At baseline
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从出血症状出现到确诊BDUC的时间（以年为单位）
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At baseline
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止血挑战的结果
大体时间：从入组到10年结束时
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Occurrence of bleeding complications after surgery and childbirth.
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从入组到10年结束时
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护理路径
大体时间：从入组到10年结束
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BDUC 中护理路径的可视化，包括诊断程序和随访策略。
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从入组到10年结束
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患者对护理的满意度
大体时间：从入组至10年结束时
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目前护理的患者满意度将通过半结构化访谈和焦点小组进行评估，并使用主题分析生成反映患者满意度的总体主题，以定性主题的形式报告。
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从入组至10年结束时
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血小板功能紊乱
大体时间：在基线时
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具有（血流依赖性）血小板功能异常的患者数量。
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在基线时
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罕见凝血因子缺乏症
大体时间：基线时
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患有罕见因子缺乏症的患者数量。
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基线时
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纤维蛋白溶解功能障碍
大体时间：基线时
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接受溶栓治疗的患者数量
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基线时
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抗凝血因子丰度
大体时间：基线时
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抗凝血药物充足的患者数
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基线时
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Endothelial dysfunction
大体时间：从入组到第10年结束
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具有内皮功能障碍体征的患者数量，使用患者来源的离体细胞模型进行检测。
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从入组到第10年结束
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遗传和蛋白质组变异
大体时间：基线时
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识别与BDUC相关的蛋白质形态和遗传变异，包括检测可能参与出血表型的新蛋白质形态和止血调节因子。
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基线时
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BDUC 亚组的分层分析
大体时间：从入组到十年结束时
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利用丰富的全血细胞计数数据，结合临床和实验室特征，基于血小板、血红蛋白和白细胞参数异常对BDUC患者进行亚组分类
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从入组到十年结束时
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氨甲环酸补充剂
大体时间：从入组到10年期结束
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补充氨甲环酸前后血栓形成的体外差异
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从入组到10年期结束
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血小板补充
大体时间：从入组至10年结束时
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体外补充血小板前后血栓形成的差异
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从入组至10年结束时
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血管性血友病因子/因子VIII补充
大体时间：从入选到10年结束
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补充血管性血友病因子/因子VIII前后体外血栓形成的差异
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从入选到10年结束
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基于人工智能的出血预测模型
大体时间：从入组到10年结束时
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利用患者临床特征和生物标志物数据，开发针对BDUC患者出血的AI驱动预测模型。
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从入组到10年结束时
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：F.C.J.I. Heubel-Moenen, Dr.、Maastricht University Medical Center
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Thomas W, Downes K, Desborough MJR. Bleeding of unknown cause and unclassified bleeding disorders; diagnosis, pathophysiology and management. Haemophilia. 2020 Nov;26(6):946-957. doi: 10.1111/hae.14174. Epub 2020 Oct 23.
- MacDonald S, Wright A, Beuche F, Downes K, Besser M, Symington E, Kelly A, Thomas W. Characterization of a large cohort of patients with unclassified bleeding disorder; clinical features, management of haemostatic challenges and use of global haemostatic assessment with proposed recommendations for diagnosis and treatment. Int J Lab Hematol. 2020 Apr;42(2):116-125. doi: 10.1111/ijlh.13124. Epub 2019 Nov 20.
- Mehic D, Schwarz S, Shulym I, Ay C, Pabinger I, Gebhart J. Health-related quality of life is impaired in bleeding disorders of unknown cause: results from the Vienna Bleeding Biobank. Res Pract Thromb Haemost. 2023 Aug 22;7(6):102176. doi: 10.1016/j.rpth.2023.102176. eCollection 2023 Aug.
- Monard ALL, Hellenbrand D, Verhezen P, Beckers EAM, Henskens YCM, Heubel-Moenen FCJI. tPA-ROTEM identifies hyperfibrinolytic profile in a significant proportion of patients with bleeding disorder of unknown cause (BDUC). Thromb Res. 2025 Sep;253:109404. doi: 10.1016/j.thromres.2025.109404. Epub 2025 Jul 16.
- van Duijl TT, Gouw S, Kronevska I, Kooiker A, Kopatz WF, Freato N, Beijlevelt M, Hamer HM, Fijnvandraat K, Meijers JCM, van den Biggelaar M. F9 missense variant hot spots associated with qualitative protein defects causing hemophilia B. Blood Vessel Thromb Hemost. 2025 Jul 18;2(4):100095. doi: 10.1016/j.bvth.2025.100095. eCollection 2025 Nov.
- Heubel-Moenen FCJI, Brouns SLN, Herfs L, Boerenkamp LS, Jooss NJ, Wetzels RJH, Verhezen PWM, Machiels P, Megy K, Downes K, Heemskerk JWM, Beckers EAM, Henskens YMC. Multiparameter platelet function analysis of bleeding patients with a prolonged platelet function analyser closure time. Br J Haematol. 2022 Mar;196(6):1388-1400. doi: 10.1111/bjh.18003. Epub 2022 Jan 10.
- Mussert CMA, Monard ALL, van Duijl TT, Henskens YMC, van den Biggelaar M, Schutgens REG, Schols SEM, Fijnvandraat KJ, Meijer K, den Exter PL, Nieuwenhuizen L, van Moort I, Kruip MJHA, Cnossen MH, Heubel-Moenen FCJI; BDUC-iN study group. Current Practice Regarding Bleeding Disorders of Unknown Cause in the Netherlands: A National Survey. Haemophilia. 2025 Jul;31(4):752-760. doi: 10.1111/hae.70065. Epub 2025 May 27.
- Baker RI, Choi P, Curry N, Gebhart J, Gomez K, Henskens Y, Heubel-Moenen F, James P, Kadir RA, Kouides P, Lavin M, Lordkipanidze M, Lowe G, Mumford A, Mutch N, Nagler M, Othman M, Pabinger I, Sidonio R, Thomas W, O'Donnell JS; ISTH SSC Von Willebrand Factor, Platelet Physiology, and Women's Health Issues in Thrombosis and Haemostasis. Standardization of definition and management for bleeding disorder of unknown cause: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2024 Jul;22(7):2059-2070. doi: 10.1016/j.jtha.2024.03.005. Epub 2024 Mar 20.
- Monard ALL, Mussert CMA, van Duijl TT, Kruip MJHA, Henskens YMC, van den Biggelaar M, Schutgens REG, Schols SEM, Fijnvandraat KJ, Meijer K, den Exter PL, Nieuwenhuizen L, van Moort I, Baker RI, O'Donnell JS, Cnossen MH, Heubel-Moenen FCJI. Bleeding disorder of unknown cause: an illustrated review on current practice, knowledge gaps, and future perspectives. Res Pract Thromb Haemost. 2024 Nov 13;8(8):102625. doi: 10.1016/j.rpth.2024.102625. eCollection 2024 Nov.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (估计的)
2026年5月1日
初级完成 (估计的)
2039年3月1日
研究完成 (估计的)
2039年3月1日
研究注册日期
首次提交
2026年3月2日
首先提交符合 QC 标准的
2026年3月2日
首次发布 (实际的)
2026年3月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年4月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年4月23日
最后验证
2026年4月1日
更多信息
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