Trastorno hemorrágico de causa desconocida en los Países Bajos (BDUC-iN)
Trastorno de Sangrado de Causa Desconocida en los Países Bajos (Estudio BDUC-iN)
El propósito del estudio BDUC-iN es aprender más sobre el sangrado inexplicable en individuos con trastorno hemorrágico de causa desconocida (BDUC). Nuestro objetivo es comprender mejor por qué estos individuos tienen un aumento del sangrado y cómo afecta a su salud y vida diaria.
Las principales preguntas de este estudio son:
- ¿Cuáles son los mecanismos subyacentes a la tendencia hemorrágica en el BDUC?
- ¿Cómo afectan los síntomas hemorrágicos al funcionamiento diario de los pacientes y a su calidad de vida relacionada con la salud en general?
- ¿Cómo se presta la atención a los individuos con BDUC y cómo se puede mejorar?
Se inscribirá a participantes con tendencia hemorrágica aumentada que permanezcan sin diagnóstico después de las pruebas de coagulación estándar y que, por consiguiente, se clasifiquen como BDUC en los centros de tratamiento de la hemofilia de los Países Bajos. Se les realizarán extracciones de sangre para pruebas avanzadas de hemostasia y análisis genético. Además, los participantes completarán cuestionarios validados para evaluar los síntomas hemorrágicos y la calidad de vida relacionada con la salud. Los participantes serán seguidos longitudinalmente para evaluar cómo el sangrado afecta a las actividades diarias, los procedimientos médicos y la calidad de vida relacionada con la salud en general.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
Antecedentes: A pesar de los avances en el diagnóstico de laboratorio, las pruebas estándar de hemostasia actuales solo identifican un defecto hemostático en aproximadamente el 25-50% de los individuos que son remitidos a un especialista en hemostasia para la evaluación de síntomas de sangrado. Los individuos que presentan una tendencia aumentada al sangrado y en los que no se pueden encontrar anomalías con las pruebas estándar de hemostasia de laboratorio, y que no tienen otra causa identificable para su fenotipo de sangrado, se clasifican como portadores de un trastorno hemorrágico de causa desconocida (BDUC, por sus siglas en inglés). Las personas con BDUC sufren síntomas de sangrado y manifestaciones clínicas similares a los observados en personas con trastornos hemorrágicos diagnosticados, como la enfermedad de von Willebrand (VWD) o los trastornos de la función plaquetaria (PFD, por sus siglas en inglés). En la vida diaria, se sabe que los síntomas de sangrado experimentados con frecuencia en pacientes con BDUC, como la menorragia o la epistaxis, tienen un impacto importante en el funcionamiento social, las actividades escolares o laborales y, en consecuencia, resultan en una reducción de la calidad de vida relacionada con la salud. Debido a la falta de conocimiento sobre la causa fisiopatológica subyacente de la tendencia al sangrado, actualmente no existe una guía clara o consenso disponible para el tratamiento de personas con BDUC. La falta de un diagnóstico claro de BDUC es, por lo tanto, un desafío tanto para el individuo como para el médico tratante.
Objetivos: El estudio BDUC-iN tiene como objetivo mejorar la precisión diagnóstica y optimizar las estrategias de tratamiento en personas con BDUC, mediante la evaluación de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la tendencia al sangrado. Además, el estudio BDUC-iN tiene como objetivo identificar y evaluar la prestación de atención médica, los resultados de los pacientes y la calidad de vida relacionada con la salud entre las personas con BDUC.
Métodos: Hemos diseñado un estudio de cohorte observacional multicéntrico que involucra a 500 individuos con BDUC registrados o investigados en uno de los seis Centros de Tratamiento de Hemofilia en los Países Bajos. Las preguntas de investigación diagnóstica, terapéutica y fundamental se organizan en once paquetes de trabajo dedicados. Los datos clínicos se recopilan durante un período de seguimiento de 10 años para evaluar los cambios a lo largo del tiempo. El impacto de los síntomas de sangrado en la calidad de vida relacionada con la salud se evalúa mediante cuestionarios validados. Se realizan pruebas avanzadas de hemostasia y fibrinólisis, evaluaciones de la función plaquetaria y análisis proteogenómicos para caracterizar los fenotipos de sangrado e identificar defectos de hemostasia. Además, se prueban intervenciones terapéuticas dirigidas in vitro para evaluar su impacto en la adhesión plaquetaria, la formación de trombos y la generación de trombina. Se desarrolla un marco de ruta de atención, que incorporará los hallazgos de los datos clínicos, de laboratorio y reportados por el paciente recopilados, así como grupos focales adicionales con pacientes y médicos tratantes, con el objetivo de identificar áreas de mejora en el diagnóstico y la gestión del tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Dr. F.C.J.I. Heubel-Moenen
- Número de teléfono: +31 (0)43 3876543
- Correo electrónico: floor.moenen@mumc.nl
Ubicaciones de estudio
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, Países Bajos, 6525 GA
- Aún no reclutando
- Radboud University Medical Center
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Limburg
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Maastricht, Limburg, Países Bajos, 6228 HX
- Reclutamiento
- Maastricht University Medical Center
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Contacto:
- F.C.J.I. Heubel-Moenen, Dr.
- Número de teléfono: +31 (0)43 3876543
- Correo electrónico: floor.moenen@mumc.nl
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North Brabant
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Veldhoven, North Brabant, Países Bajos, 5504 DB
- Aún no reclutando
- Maxima Medical Center
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North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Países Bajos, 1105 AZ
- Aún no reclutando
- Amsterdam University Medical Center
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Provincie Groningen
-
Groningen, Provincie Groningen, Países Bajos, 971 GZ
- Aún no reclutando
- University Medical Center Groningen
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-
South Holland
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Leiden, South Holland, Países Bajos, 2333 ZA
- Aún no reclutando
- Leiden University Medical Center
-
Rotterdam, South Holland, Países Bajos, 3015 GD
- Aún no reclutando
- Erasmus Medisch Centrum
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-
Utrecht
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Utrecht, Utrecht, Países Bajos, 3584 CX
- Aún no reclutando
- University Medical Center Utrecht
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Derivado a un especialista en hemostasia (pediátrica) para evaluación de tendencia al sangrado.
- Tendencia aumentada al sangrado basada en: Puntuación ISTH-BAT anormal (≥ 5 en mujeres de 18-30 años; ≥ 6 en mujeres de 31-51 años, ≥ 7 en mujeres de 52 años o más; ≥4 en hombres y ≥ 3 en niños) O Impresión clínica según el médico investigador
- Ausencia de resultados de pruebas diagnósticas para un trastorno hemorrágico en pruebas de hemostasia de laboratorio estándar:
- Hemograma completo: Hemoglobina > 6.0 mmol/L; recuento de plaquetas > 100 x10^9/L
- TP y TTPa: dentro del rango de referencia local, o prolongados sin deficiencia de factor explicativa
- Actividad de fibrinógeno, antígeno y actividad de VWF, Factor VIII, IX, XI y XIII: dentro del rango de referencia local o anormales pero sin explicar el fenotipo hemorrágico
- Agregometría por transmisión de luz: No diagnóstica para una función plaquetaria
- Función renal: FGe > 45 ml/min
- Función hepática: ALAT, bilirrubina < 3 x LSN
Criterios de exclusión:
- Uso de medicación que interfiera con las pruebas de hemostasia de laboratorio que no pueda suspenderse antes de la extracción de sangre (p. ej. terapia anticoagulante o antiplaquetaria, AINE, ISRS)
- Embarazo o lactancia en el momento de la inclusión
- Presencia de un trastorno hemorrágico conocido
- Presencia de una causa adquirida u otra explicación para la tendencia aumentada al sangrado
- Incapacidad para proporcionar consentimiento informado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Trastorno hemorrágico de causa desconocida
Esta cohorte está formada por pacientes de edad ≥12 años que presentan una tendencia hemorrágica clínicamente relevante, determinada por un especialista médico o indicada por una puntuación elevada en la Herramienta de Evaluación de Hemorragias de la ISTH (ISTH-BAT), y que permanecen sin un diagnóstico hemostático definitivo tras una extensa evaluación de laboratorio. Estos individuos se clasifican como portadores de un trastorno hemorrágico de causa desconocida (BDUC). El fenotipo hemorrágico en esta cohorte es generalmente similar al de pacientes con trastornos de coagulación establecidos. Los participantes experimentan con frecuencia un mayor riesgo de hemorragia en la vida diaria (p. ej., sangrado menstrual abundante) y durante procedimientos médicos como cirugía, intervenciones dentales o parto, así como tras traumatismos. En este estudio, los participantes se someterán a extracciones de sangre para análisis hemostáticos avanzados y genéticos, completarán cuestionarios y serán seguidos longitudinalmente para evaluar el impacto del sangrado en la calidad de vida relacionada con la salud. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Calidad de vida relacionada con la salud
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Utilizando el Sistema de Información de Medición de Resultados Reportados por el Paciente (PROMIS) en adultos y el Inventario de Calidad de Vida Pediátrico (PedsQL) en niños.
PROMIS: las respuestas se convierten en puntuaciones T, donde puntuaciones más altas indican un mayor nivel del concepto que se está midiendo (por ejemplo, mayor función física o mayor dolor, según el dominio).
PedsQL: escala de 0 a 100, con puntuaciones más altas que indican una mejor CVRS.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Rendimiento diagnóstico
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio
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El rendimiento diagnóstico de las pruebas avanzadas de función plaquetaria, hemostasia y fibrinólisis en individuos con trastorno hemorrágico de causa desconocida (BDUC, por sus siglas en inglés), mediante el examen de la frecuencia y naturaleza de las anomalías hemostáticas identificadas y su posible relevancia para el fenotipo hemorrágico.
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Al inicio del estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Síntomas de sangrado
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Prevalencia de síntomas de sangrado en pacientes con BDUC.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Gravedad del sangrado
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Gravedad del sangrado, utilizando la Herramienta de Evaluación de Sangrado de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH-BAT).
Rango de 0 a 56, donde las puntuaciones más altas indican un mayor número y/o gravedad de los síntomas de sangrado.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Actividad física
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Actividad física mediante el Cuestionario Breve para Evaluar la Actividad Física Mejoradora de la Salud (SQUASH).
Las respuestas se convierten en una puntuación total de actividad, donde las puntuaciones más altas indican niveles más altos de actividad física.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Activación del paciente
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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La activación del paciente se midió mediante el Short Questionnaire to Assess Health-Enhancing Physical Activity (SQUASH).
Las respuestas se convierten en una puntuación de actividad total, donde las puntuaciones más altas indican niveles más altos de actividad física.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Retraso diagnóstico
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio
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El tiempo (en años) transcurrido entre la aparición de los síntomas de sangrado y el establecimiento de un diagnóstico de BDUC.
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Al inicio del estudio
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Resultados de los desafíos hemostáticos
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Ocurrencia de complicaciones de sangrado después de la cirugía y el parto.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Vías de atención
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Visualización de la vía de atención en BDUC, incluidos los procedimientos de diagnóstico y las estrategias de seguimiento.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Satisfacción del paciente con la atención recibida
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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La satisfacción del paciente con la atención actual se evaluará mediante entrevistas semiestructuradas y grupos focales, y se analizará mediante análisis temático para generar temas generales que reflejen la satisfacción del paciente, reportados como temas cualitativos.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Trastorno de la función plaquetaria
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio
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Número de pacientes con un trastorno de la función plaquetaria (dependiente del flujo).
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Al inicio del estudio
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Deficiencia de factor poco frecuente
Periodo de tiempo: Al inicio
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Número de pacientes con una deficiencia de factor raro.
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Al inicio
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Trastornos fibrinolíticos
Periodo de tiempo: En el inicio
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Número de pacientes con un trastorno fibrinolítico.
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En el inicio
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Abundancia de anticoagulante
Periodo de tiempo: Al inicio
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Número de pacientes con una abundancia de anticoagulante.
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Al inicio
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Disfunción endotelial
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Número de pacientes con signos de disfunción endotelial, utilizando modelos celulares derivados de pacientes ex vivo.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Variantes genéticas y proteómicas
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio
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Identificación de proteoformas y variantes genéticas asociadas con BDUC, incluida la detección de nuevas proteoformas y modificadores hemostáticos que pueden contribuir al fenotipo hemorrágico.
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Al inicio del estudio
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Estratificación de los subgrupos de BDUC
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Clasificación de subgrupos de personas con BDUC basada en anomalías en los parámetros de plaquetas, hemoglobina y leucocitos utilizando datos completos de hemograma, en combinación con características clínicas y de laboratorio.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Suplementación con ácido tranexámico
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Diferencia in vitro en la formación de trombos antes y después de la suplementación con ácido tranexámico.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Suplementación de plaquetas
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Diferencia in vitro en la formación de trombos antes y después de la suplementación de plaquetas.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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suplemento de factor von Willebrand/factor VIII
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Diferencia in vitro en la formación de trombos antes y después de la suplementación del factor von Willebrand/factor VIII.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Modelo de predicción de sangrado impulsado por IA
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Desarrollo de un modelo de predicción impulsado por IA para sangrado en pacientes con BDUC, aprovechando perfiles clínicos de pacientes y datos de biomarcadores.
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Desde la inscripción hasta el final a los 10 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: F.C.J.I. Heubel-Moenen, Dr., Maastricht University Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Thomas W, Downes K, Desborough MJR. Bleeding of unknown cause and unclassified bleeding disorders; diagnosis, pathophysiology and management. Haemophilia. 2020 Nov;26(6):946-957. doi: 10.1111/hae.14174. Epub 2020 Oct 23.
- MacDonald S, Wright A, Beuche F, Downes K, Besser M, Symington E, Kelly A, Thomas W. Characterization of a large cohort of patients with unclassified bleeding disorder; clinical features, management of haemostatic challenges and use of global haemostatic assessment with proposed recommendations for diagnosis and treatment. Int J Lab Hematol. 2020 Apr;42(2):116-125. doi: 10.1111/ijlh.13124. Epub 2019 Nov 20.
- Mehic D, Schwarz S, Shulym I, Ay C, Pabinger I, Gebhart J. Health-related quality of life is impaired in bleeding disorders of unknown cause: results from the Vienna Bleeding Biobank. Res Pract Thromb Haemost. 2023 Aug 22;7(6):102176. doi: 10.1016/j.rpth.2023.102176. eCollection 2023 Aug.
- Monard ALL, Hellenbrand D, Verhezen P, Beckers EAM, Henskens YCM, Heubel-Moenen FCJI. tPA-ROTEM identifies hyperfibrinolytic profile in a significant proportion of patients with bleeding disorder of unknown cause (BDUC). Thromb Res. 2025 Sep;253:109404. doi: 10.1016/j.thromres.2025.109404. Epub 2025 Jul 16.
- van Duijl TT, Gouw S, Kronevska I, Kooiker A, Kopatz WF, Freato N, Beijlevelt M, Hamer HM, Fijnvandraat K, Meijers JCM, van den Biggelaar M. F9 missense variant hot spots associated with qualitative protein defects causing hemophilia B. Blood Vessel Thromb Hemost. 2025 Jul 18;2(4):100095. doi: 10.1016/j.bvth.2025.100095. eCollection 2025 Nov.
- Heubel-Moenen FCJI, Brouns SLN, Herfs L, Boerenkamp LS, Jooss NJ, Wetzels RJH, Verhezen PWM, Machiels P, Megy K, Downes K, Heemskerk JWM, Beckers EAM, Henskens YMC. Multiparameter platelet function analysis of bleeding patients with a prolonged platelet function analyser closure time. Br J Haematol. 2022 Mar;196(6):1388-1400. doi: 10.1111/bjh.18003. Epub 2022 Jan 10.
- Mussert CMA, Monard ALL, van Duijl TT, Henskens YMC, van den Biggelaar M, Schutgens REG, Schols SEM, Fijnvandraat KJ, Meijer K, den Exter PL, Nieuwenhuizen L, van Moort I, Kruip MJHA, Cnossen MH, Heubel-Moenen FCJI; BDUC-iN study group. Current Practice Regarding Bleeding Disorders of Unknown Cause in the Netherlands: A National Survey. Haemophilia. 2025 Jul;31(4):752-760. doi: 10.1111/hae.70065. Epub 2025 May 27.
- Baker RI, Choi P, Curry N, Gebhart J, Gomez K, Henskens Y, Heubel-Moenen F, James P, Kadir RA, Kouides P, Lavin M, Lordkipanidze M, Lowe G, Mumford A, Mutch N, Nagler M, Othman M, Pabinger I, Sidonio R, Thomas W, O'Donnell JS; ISTH SSC Von Willebrand Factor, Platelet Physiology, and Women's Health Issues in Thrombosis and Haemostasis. Standardization of definition and management for bleeding disorder of unknown cause: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2024 Jul;22(7):2059-2070. doi: 10.1016/j.jtha.2024.03.005. Epub 2024 Mar 20.
- Monard ALL, Mussert CMA, van Duijl TT, Kruip MJHA, Henskens YMC, van den Biggelaar M, Schutgens REG, Schols SEM, Fijnvandraat KJ, Meijer K, den Exter PL, Nieuwenhuizen L, van Moort I, Baker RI, O'Donnell JS, Cnossen MH, Heubel-Moenen FCJI. Bleeding disorder of unknown cause: an illustrated review on current practice, knowledge gaps, and future perspectives. Res Pract Thromb Haemost. 2024 Nov 13;8(8):102625. doi: 10.1016/j.rpth.2024.102625. eCollection 2024 Nov.
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Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
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Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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