네덜란드에서 원인 불명의 출혈 장애 (BDUC-iN)
네덜란드에서의 원인 불명 출혈 장애 (BDUC-iN 연구)
BDUC-iN 연구의 목적은 원인 불명의 출혈 장애(BDUC)를 가진 개인들의 설명되지 않은 출혈에 대해 더 많이 알아보는 것입니다. 우리는 이러한 개인들이 왜 출혈이 증가하는지, 그리고 그것이 그들의 건강과 일상 생활에 어떻게 영향을 미치는지 더 잘 이해하는 것을 목표로 합니다.
이 연구의 주요 질문은 다음과 같습니다:
- BDUC에서 출혈 경향성의 기저 메커니즘은 무엇인가?
- 출혈 증상이 환자의 일상 기능과 전반적인 건강 관련 삶의 질에 어떻게 영향을 미치는가?
- BDUC를 가진 개인들에게 어떻게 치료가 제공되며, 이것을 어떻게 개선할 수 있는가?
표준 응고 검사 후에도 진단이 되지 않고 결과적으로 BDUC로 분류된 출혈 경향성이 증가한 참가자들이 네덜란드의 혈우병 치료 센터들에서 등록될 것입니다. 그들은 고급 지혈 검사와 유전자 분석을 위해 혈액 샘플링을 받을 것입니다. 또한, 참가자들은 출혈 증상과 건강 관련 삶의 질을 평가하기 위해 검증된 설문지를 작성할 것입니다. 참가자들은 출혈이 일상 활동, 의료 절차 및 전반적인 건강 관련 삶의 질에 어떻게 영향을 미치는지 평가하기 위해 종단적으로 추적될 것입니다.
연구 개요
상태
상세 설명
배경: 실험실 진단의 발전에도 불구하고, 현재 표준 지혈 검사는 출혈 증상을 평가하기 위해 지혈 전문의에게 의뢰된 개인의 약 25-50%에서만 지혈 결함을 식별합니다. 표준 실험실 지혈 검사에서 이상을 발견할 수 없고 출혈 표현형에 대한 다른 확인 가능한 원인이 없는 증가된 출혈 경향을 보이는 개인은 원인 불명의 출혈 장애(BDUC)로 분류됩니다. BDUC 환자는 폰빌레브란트병(VWD) 또는 혈소판 기능 장애(PFD)와 같이 진단된 출혈 장애가 있는 사람들에게서 관찰되는 것과 유사한 출혈 증상 및 임상 증상을 겪습니다. 일상 생활에서 BDUC 환자들이 자주 경험하는 심한 월경 출혈이나 코피와 같은 출혈 증상은 사회적 기능, 학교 또는 업무 관련 활동에 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 결과적으로 건강 관련 삶의 질이 저하됩니다. 출혈 경향의 기저 병태생리학적 원인에 대한 지식 부족으로 인해, 현재 BDUC 환자의 치료를 위한 명확한 지침이나 합의는 없습니다. 따라서 BDUC의 명확한 진단 부재는 개인과 치료 의사 모두에게 어려운 과제입니다.
목표: BDUC-iN 연구는 출혈 경향의 기저 병태생리학적 메커니즘을 평가함으로써 BDUC 환자의 진단 정확성을 향상시키고 치료 전략을 최적화하는 것을 목표로 합니다. 또한, BDUC-iN 연구는 BDUC 환자들 사이에서 의료 서비스 제공, 환자 결과 및 건강 관련 삶의 질을 식별하고 평가하는 것을 목표로 합니다.
방법: 네덜란드의 6개 혈우병 치료 센터 중 하나에서 등록되거나 조사된 500명의 BDUC 환자를 포함하는 다기관 관찰 코호트 연구를 설계했습니다. 진단, 치료 및 기초 연구 질문은 11개의 전용 작업 패키지로 구성됩니다. 임상 데이터는 10년 추적 기간 동안 수집되어 시간에 따른 변화를 평가합니다. 출혈 증상이 건강 관련 삶의 질에 미치는 영향은 검증된 설문지를 사용하여 평가됩니다. 출혈 표현형을 특성화하고 지혈 결함을 식별하기 위해 고급 지혈 및 섬유소용해 검사, 혈소판 기능 평가 및 프로테오지노믹스 분석이 수행됩니다. 또한, 표적 치료 중재는 혈소판 부착, 혈전 형성 및 트롬빈 생성에 미치는 영향을 평가하기 위해 시험관 내에서 테스트됩니다. 진단 및 치료 관리에서 개선 영역을 식별하는 것을 목표로 수집된 임상, 실험실 및 환자 보고 데이터의 결과와 환자 및 치료 의사와의 추가 포커스 그룹을 통합할 진료 경로 프레임워크가 개발됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Dr. F.C.J.I. Heubel-Moenen
- 전화번호: +31 (0)43 3876543
- 이메일: floor.moenen@mumc.nl
연구 장소
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, 네덜란드, 6525 GA
- 아직 모집하지 않음
- Radboud University Medical Center
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Limburg
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Maastricht, Limburg, 네덜란드, 6228 HX
- 모병
- Maastricht University Medical Center
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연락하다:
- F.C.J.I. Heubel-Moenen, Dr.
- 전화번호: +31 (0)43 3876543
- 이메일: floor.moenen@mumc.nl
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North Brabant
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Veldhoven, North Brabant, 네덜란드, 5504 DB
- 아직 모집하지 않음
- Maxima Medical Center
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North Holland
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Amsterdam, North Holland, 네덜란드, 1105 AZ
- 아직 모집하지 않음
- Amsterdam University Medical Center
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Provincie Groningen
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Groningen, Provincie Groningen, 네덜란드, 971 GZ
- 아직 모집하지 않음
- University Medical Center Groningen
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South Holland
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Leiden, South Holland, 네덜란드, 2333 ZA
- 아직 모집하지 않음
- Leiden University Medical Center
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Rotterdam, South Holland, 네덜란드, 3015 GD
- 아직 모집하지 않음
- Erasmus Medisch Centrum
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Utrecht
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Utrecht, Utrecht, 네덜란드, 3584 CX
- 아직 모집하지 않음
- University Medical Center Utrecht
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 출혈 경향성 평가를 위해 (소아) 지혈 전문의에게 의뢰된 경우.
- 다음 중 하나에 기반한 증가된 출혈 경향성: 비정상 ISTH-BAT 점수 (18-30세 여성 ≥5; 31-51세 여성 ≥6; 52세 이상 여성 ≥7; 남성 ≥4; 소아 ≥3) 또는 연구 의사의 임상적 판단
- 표준 실험실 지혈 검사에서 출혈 장애에 대한 진단적 검사 결과가 없는 경우:
- 전혈구 검사: 헤모글로빈 > 6.0 mmol/L; 혈소판 수 > 100 x10^9/L
- PT 및 aPTT: 지역 참고 범위 내, 또는 설명 가능한 인자 결핍 없이 연장된 경우
- 피브리노겐 활성, VWF 항원 및 활성, 인자 VIII, IX, XI 및 XIII: 지역 참고 범위 내 또는 비정상이지만 출혈 표현형을 설명하지 않는 경우
- 광투과 응집측정법: 혈소판 기능에 대해 진단적이지 않은 경우
- 신장 기능: EGFR > 45 ml/min
- 간 기능: ALAT, 빌리루빈 < 3 x ULN
제외 기준:
- 혈액 채취 전 중단할 수 없는 실험실 지혈 검사에 간섭하는 약물 사용 (예: 항응고제 또는 항혈소판 치료, NSAID, SSRI)
- 포함 시점의 임신 또는 수유
- 알려진 출혈 장애의 존재
- 획득된 원인 또는 증가된 출혈 경향성에 대한 다른 설명의 존재
- 정보에 기반한 동의를 제공할 수 없음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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원인 불명의 출혈 장애
이 코호트는 임상적으로 관련된 출혈 경향 증가를 보이는 12세 이상 환자들로 구성되며, 이는 의학 전문가에 의해 결정되거나 ISTH 출혈 평가 도구(ISTH-BAT) 점수가 상승된 것으로 나타납니다. 이들은 광범위한 실험실 평가 후에도 확정적인 지혈 진단이 없는 상태로 남아 있습니다. 이 개인들은 원인 불명의 출혈 장애(BDUC)를 가진 것으로 분류됩니다. 이 코호트의 출혈 표현형은 일반적으로 확립된 응고 장애를 가진 환자들의 것과 유사합니다. 참가자들은 일상 생활(예: 심한 월경 출혈)과 수술, 치과 시술, 분만과 같은 의료 절차 중, 그리고 외상 후에 출혈 위험이 증가하는 경우가 많습니다. 이 연구에서 참가자들은 고급 지혈 및 유전자 분석을 위한 혈액 샘플링을 받고, 설문지를 작성하며, 건강 관련 삶의 질에 대한 출혈의 영향을 평가하기 위해 종단적으로 추적 관찰될 것입니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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건강 관련 삶의 질
기간: 등록부터 10년 말까지
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환자 보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS)을 성인에서 사용하고, 소아 건강 관련 삶의 질 척도(PedsQL)를 아동에서 사용합니다.
PROMIS: 응답은 T-점수로 변환되며, 점수가 높을수록 측정하는 개념의 수준이 더 높음을 나타냅니다(예: 영역에 따라 더 높은 신체 기능 또는 더 큰 통증).
PedsQL: 0-100점 척도이며, 점수가 높을수록 HRQoL이 더 좋음을 나타냅니다.
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등록부터 10년 말까지
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Diagnostic yield
기간: 기준 시점에
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BDUC가 있는 개인에서 고급 혈소판 기능, 지혈 및 섬유소용해 검사의 진단적 수율을 확인된 지혈 이상의 빈도와 특성 및 출혈 표현형과의 잠재적 연관성을 조사하여 평가함.
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기준 시점에
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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출혈 증상
기간: 등록 시작부터 10년 후 종료까지
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BDUC 환자의 출혈 증상 유병률.
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등록 시작부터 10년 후 종료까지
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출혈 중증도
기간: 등록부터 10년 후 종료 시점까지
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출혈 심각성, 국제혈전지혈학회 출혈 평가 도구(ISTH-BAT) 사용.
범위 0~56, 점수가 높을수록 출혈 증상의 수 및/또는 심각성이 더 크다는 것을 의미합니다.
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등록부터 10년 후 종료 시점까지
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<string>신체 활동</string>
기간: 등록부터 10년 후 종료 시점까지
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건강 증진 신체 활동 평가를 위한 단축 설문지(SQUASH)를 사용한 신체 활동.
응답은 총 활동 점수로 변환되며, 점수가 높을수록 신체 활동 수준이 높음을 나타냅니다.
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등록부터 10년 후 종료 시점까지
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환자 활성화
기간: 등록 시점부터 10년 후 종료 시점까지
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건강증진 신체활동 평가를 위한 단축 설문지(SQUASH)를 사용하여 측정한 환자 활성화.
응답은 총 활동 점수로 변환되며, 점수가 높을수록 더 높은 수준의 신체 활동을 나타냅니다.
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등록 시점부터 10년 후 종료 시점까지
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진단 지연
기간: At baseline
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출혈 증상의 발병부터 BDUC 진단 확립까지의 기간(년)
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At baseline
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지혈 문제의 결과
기간: 등록 시점부터 10년 종료 시점까지
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수술 및 출산 후 출혈 합병증의 발생.
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등록 시점부터 10년 종료 시점까지
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치료 경로
기간: 등록부터 10년 후 종료까지
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BDUC에서 진단 절차 및 추적 전략을 포함한 진료 경로의 시각화.
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등록부터 10년 후 종료까지
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환자 치료 만족도
기간: 등록 시점부터 10년 후 종료 시점까지
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현재 치료에 대한 환자 만족도는 반구조화된 인터뷰와 포커스 그룹을 사용하여 평가되며, 주제 분석을 통해 환자 만족도를 반영하는 포괄적인 주제를 도출하고, 이를 정성적 주제로 보고할 것입니다.
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등록 시점부터 10년 후 종료 시점까지
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혈소판 기능 장애
기간: 기준 시점
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(혈류 의존성) 혈소판 기능 장애를 가진 환자 수
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기준 시점
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희귀 혈액 응고 인자 결핍증
기간: 기저 시점에서
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희귀 인자 결핍증 환자의 수.
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기저 시점에서
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섬유소 용해 장애
기간: 기준 시점에서
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섬유소 용해 장애가 있는 환자 수.
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기준 시점에서
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응고 억제제 풍부도
기간: 기준 시점에서
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항응고제 농도가 측정된 환자 수
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기준 시점에서
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Endothelial dysfunction
기간: 등록부터 10년 후 종료까지
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내피 세포 기능 장애의 징후를 보이는 환자의 수, 생체 외 환자 유래 세포 모델을 사용하여 측정.
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등록부터 10년 후 종료까지
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유전체 및 단백체 변이
기간: 기준 시점에서
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BDUC와 관련된 단백질형태 및 유전적 변이의 식별, 출혈 표현형에 기여할 수 있는 새로운 단백질형태와 지혈 조절자의 검출을 포함합니다.
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기준 시점에서
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BDUC 하위 그룹의 계층화
기간: 등록 시점부터 10년 후 종료 시점까지
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혈소판, 헤모글로빈 및 백혈구 매개변수 이상에 기반한 BDUC 환자의 하위군 분류: 풍부한 전혈구계산 데이터와 임상 및 실험실 특성을 결합하여
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등록 시점부터 10년 후 종료 시점까지
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트라넥삼산 보충
기간: 등록일로부터 10년 후 종료 시점까지
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트라넥삼산 보충 전후 혈전 형성의 시험관 내 차이
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등록일로부터 10년 후 종료 시점까지
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혈소판 보충
기간: 등록부터 10년 후 종료 시까지
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혈소판 보충 전후의 시험관 내 혈전 형성 차이
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등록부터 10년 후 종료 시까지
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von Willebrand 인자/인자 VIII 보충 요법
기간: 등록부터 10년 후 종료 시점까지
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폰 빌레브란트 인자/인자 VIII 보충 전후 체외 혈전 형성 차이
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등록부터 10년 후 종료 시점까지
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AI 기반 출혈 예측 모델
기간: 등록 시점부터 10년 종료 시점까지
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BDUC 환자의 출혈 위험 예측을 위한 AI 기반 모델 개발, 환자 임상 프로필 및 바이오마커 데이터 활용
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등록 시점부터 10년 종료 시점까지
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: F.C.J.I. Heubel-Moenen, Dr., Maastricht University Medical Center
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Thomas W, Downes K, Desborough MJR. Bleeding of unknown cause and unclassified bleeding disorders; diagnosis, pathophysiology and management. Haemophilia. 2020 Nov;26(6):946-957. doi: 10.1111/hae.14174. Epub 2020 Oct 23.
- MacDonald S, Wright A, Beuche F, Downes K, Besser M, Symington E, Kelly A, Thomas W. Characterization of a large cohort of patients with unclassified bleeding disorder; clinical features, management of haemostatic challenges and use of global haemostatic assessment with proposed recommendations for diagnosis and treatment. Int J Lab Hematol. 2020 Apr;42(2):116-125. doi: 10.1111/ijlh.13124. Epub 2019 Nov 20.
- Mehic D, Schwarz S, Shulym I, Ay C, Pabinger I, Gebhart J. Health-related quality of life is impaired in bleeding disorders of unknown cause: results from the Vienna Bleeding Biobank. Res Pract Thromb Haemost. 2023 Aug 22;7(6):102176. doi: 10.1016/j.rpth.2023.102176. eCollection 2023 Aug.
- Monard ALL, Hellenbrand D, Verhezen P, Beckers EAM, Henskens YCM, Heubel-Moenen FCJI. tPA-ROTEM identifies hyperfibrinolytic profile in a significant proportion of patients with bleeding disorder of unknown cause (BDUC). Thromb Res. 2025 Sep;253:109404. doi: 10.1016/j.thromres.2025.109404. Epub 2025 Jul 16.
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- Heubel-Moenen FCJI, Brouns SLN, Herfs L, Boerenkamp LS, Jooss NJ, Wetzels RJH, Verhezen PWM, Machiels P, Megy K, Downes K, Heemskerk JWM, Beckers EAM, Henskens YMC. Multiparameter platelet function analysis of bleeding patients with a prolonged platelet function analyser closure time. Br J Haematol. 2022 Mar;196(6):1388-1400. doi: 10.1111/bjh.18003. Epub 2022 Jan 10.
- Mussert CMA, Monard ALL, van Duijl TT, Henskens YMC, van den Biggelaar M, Schutgens REG, Schols SEM, Fijnvandraat KJ, Meijer K, den Exter PL, Nieuwenhuizen L, van Moort I, Kruip MJHA, Cnossen MH, Heubel-Moenen FCJI; BDUC-iN study group. Current Practice Regarding Bleeding Disorders of Unknown Cause in the Netherlands: A National Survey. Haemophilia. 2025 Jul;31(4):752-760. doi: 10.1111/hae.70065. Epub 2025 May 27.
- Baker RI, Choi P, Curry N, Gebhart J, Gomez K, Henskens Y, Heubel-Moenen F, James P, Kadir RA, Kouides P, Lavin M, Lordkipanidze M, Lowe G, Mumford A, Mutch N, Nagler M, Othman M, Pabinger I, Sidonio R, Thomas W, O'Donnell JS; ISTH SSC Von Willebrand Factor, Platelet Physiology, and Women's Health Issues in Thrombosis and Haemostasis. Standardization of definition and management for bleeding disorder of unknown cause: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2024 Jul;22(7):2059-2070. doi: 10.1016/j.jtha.2024.03.005. Epub 2024 Mar 20.
- Monard ALL, Mussert CMA, van Duijl TT, Kruip MJHA, Henskens YMC, van den Biggelaar M, Schutgens REG, Schols SEM, Fijnvandraat KJ, Meijer K, den Exter PL, Nieuwenhuizen L, van Moort I, Baker RI, O'Donnell JS, Cnossen MH, Heubel-Moenen FCJI. Bleeding disorder of unknown cause: an illustrated review on current practice, knowledge gaps, and future perspectives. Res Pract Thromb Haemost. 2024 Nov 13;8(8):102625. doi: 10.1016/j.rpth.2024.102625. eCollection 2024 Nov.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
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추가 정보
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출혈성 장애에 대한 임상 시험
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Jordi Zaragoza아직 모집하지 않음