精准医学与神经退行性疾病：帕金森病与阿尔茨海默病诊断治疗的先进系统。 (NEUROTECHNO)
NEUROTECHNO：精准医学与神经退行性疾病：帕金森病与阿尔茨海默病诊断和治疗的先进系统。
近几十年来，医学的进步显著提高了生活质量和预期寿命。 然而，这些积极影响也与年龄相关疾病的患病率大幅增加有关。 其中，阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和2型糖尿病（T2D）目前对人类健康构成重大威胁。 PD和AD是工业化国家中最常见的神经退行性疾病。 特别是，AD占所有痴呆病例的54%，在65岁以上人群中的患病率为4.4%。 PD在60岁以上人群中的患病率约为1%，在80岁以上人群中高达4%。 AD和PD是高度致残的疾病，病程缓慢但进行性发展，由神经细胞的退化和/或死亡引起。 这导致运动控制和平衡受损（如PD）或认知功能受损（如AD）。
迄今为止，既没有有效的治疗方法，也没有早期诊断工具可用于应对神经退行性疾病的初始阶段。 同样，也没有能够监测疾病进展和改善患者对治疗适应性的工具。
此外，尽管T2D与PD和/或AD风险之间的关联早已被认识，但这些疾病在历史上被认为是无关的。 来自临床和流行病学研究的最新证据表明，在脂肪组织和大脑等几个代谢相关组织中，存在与胰岛素抵抗和持续炎症相关的共享病理生理机制。 然而，T2D患者增加PD和/或AD风险的机制仍然知之甚少。
这些数据突显了这些疾病对国家卫生系统的重要性，并表明它们是亟待解决的最重要优先事项之一，需要在科学研究和早期诊断策略方面进行大量投资。
因此，本提案旨在开发用于早期预测和监测AD和PD等神经退行性疾病的新型微创工具，将有助于填补这些患者临床和治疗管理中的重要空白。
研究概览
详细说明
本项目是一项多中心观察性研究。 参与机构包括：OU1 - IRCCS INM Neuromed；OU2 - 坎帕尼亚大学路易吉·万维泰利分校；OU3 - 阿德里亚诺·布扎蒂-特拉韦尔索遗传学与生物物理学研究所，CNR；OU4 - "加埃塔诺·萨尔瓦托雷"肿瘤学、代谢与免疫学内型研究所，CNR；OU5 - 高性能计算与网络研究所，CNR。 项目利用IRCCS Neuromed收集的大量家族性和散发性帕金森病样本资源，已为整个研究队列收集并存储了临床信息、遗传数据以及DNA、血清、血浆和外周血单核细胞（PBMCs）。 已获得6名帕金森病患者和5名健康受试者的诱导多能干细胞（iPSC）。
项目提案的主要阶段可概括如下：
工业研究活动：
此阶段将开展深入的临床特征研究，并对选定患者进行代谢、表观遗传和形态学（神经影像）谱分析。 旨在识别与2型糖尿病关联或不关联的阿尔茨海默病和帕金森病新型微创外周或结构生物标志物。
具体而言，此阶段将开展以下活动：
- 患者筛选与分类；
- 在不同中心招募的大规模患者队列中，识别与所研究神经退行性疾病相关的遗传和代谢谱；
- 在同一患者和对照组队列中识别表观遗传谱；
- 通过神经影像识别形态学结构；
- 整合与分析组学及神经影像数据：识别与疾病预测和进展相关的异常代谢通路及生物标志物（代谢、表观遗传、形态学）；
- 定义能够捕获并整合异源信息源的整体数据模型与采集平台；
- 识别用于监测目的的相关参数，以提供有助于早期诊断风险因素的信息；
- 确定用于评估共病发生风险的标准，据此可制定适当干预措施以正确指导和支持患者。
实验开发活动：诊断与疾病监测工具设计。
此阶段涉及设计用于早期诊断所研究神经退行性疾病及其与2型糖尿病关联的潜在原型。 具体而言，此阶段将开展以下活动：
- 设计微创早期诊断试剂盒；
- 设计患者个性化治疗与康复监测系统。
此阶段成果将是确定并筛选实现既定目标所需的所有可能技术与科学解决方案。
- 原型开发与验证：
此阶段将开发首个完整原型。 在获取并验证原型正常运行后，工作将以评估各项执行程序作为结束，旨在建立支持在国家卫生系统框架内应用高分辨率诊断试剂盒和监测应用程序的协议。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Teresa Esposito, PhD
- 电话号码：+39 0865915249
- 邮箱：teresa.esposito@igb.cnr.it
学习地点
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Pozzilli、意大利、86077
- 招聘中
- IRCCS INM Neuromed
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接触：
- Teresa Esposito, PhD
- 电话号码：+30 0865915249
- 邮箱：teresa.esposito@igb.cnr.it
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
在这项多中心、观察性、前瞻性研究中，将在参与研究的两个临床招募中心（IRCCS Neuromed（UO1）和坎帕尼亚大学路易吉·万维泰利（UO2））连续招募共计500名受试者，包括：
100名帕金森病（PD）受试者（UO1）；50名患有PD和糖尿病的受试者（UO1）；100名阿尔茨海默病（AD）受试者（UO2）；50名患有AD和糖尿病的受试者（UO2）；50名糖尿病患者（UO2）；50名AD或2型糖尿病患者的一级亲属（FDR）（UO2）；100名健康对照受试者，用于验证与PD、AD和/或T2D相关的特定基因型/表观基因型和/或生物标志物（UO1和UO2）。
对照受试者将根据标准临床实践，在IRCCS Neuromed和坎帕尼亚大学路易吉·万维泰利-那不勒斯高级医学与外科科学系门诊就诊的患者中招募。
描述
纳入标准：
- -纳入标准：
- 帕金森病患者的纳入标准。 对于IRCCS INM Neuromed，患者将从隶属于波齐利Neuromed研究所帕金森病研究与治疗中心的患者中招募。
至少存在4个主要体征（震颤、强直、运动迟缓、非对称性起病）中的2个，其中必须包括震颤或运动迟缓：
不存在非典型症状，例如：i）早期姿势不稳、冻结发作、认知衰退、幻觉、病理性不自主运动、垂直凝视麻痹；ii）继发性帕金森综合征的确切原因（局灶性病变、药物、有毒物质）；对左旋多巴或多巴胺激动剂有记录的反应（或缺乏左旋多巴或多巴胺激动剂的充分治疗试验）。
-阿尔茨海默病患者的纳入标准。 对于坎帕尼亚大学，患者将在坎帕尼亚大学“L. Vanvitelli”高级医学与外科科学系（位于那不勒斯米拉利亚广场2号）进行筛选。 该系将与ASL NA1的阿尔茨海默病日间中心（老年设施“Villa Walpole”- 那不勒斯蓬蒂罗西路118号，以及老年设施“Frullone”- 那不勒斯王子社区路16/A号）合作，以识别潜在的筛查对象，核实招募所需的参数。 坎帕尼亚大学医院（AOU）的老年病与内科单元（UOC）也将参与其中。
阿尔茨海默病患者将根据McKhann标准（2011年）诊断为可能的阿尔茨海默病，并得到淀粉样蛋白病阳性生物标志物（淀粉样蛋白PET或脑脊液淀粉样蛋白检测）的支持。
排除标准：
- 既存精神疾病；
- 神经退行性疾病，如多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、神经肌肉疾病、癫痫；
- 痴呆诊断。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
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PD患者
PD参与者将接受疾病进展评估，包括Hoehn和Yahr分期、MDS-UPDRS第三部分、MoCA测试、非运动症状、治疗方法、LID发生情况以及睡眠障碍。
参与者将接受脑部磁共振成像（MRI）检查。
参与者将接受外周血采样，用于分离DNA、血浆、血清和PBMCs，以及生成hiPSCs。
每位参与者的DNA将通过全外显子组测序进行分析，以识别候选PD基因中的变异。
DNA还将进行分析以评估表观遗传谱。
血浆和血清样本将进行分析以评估代谢组学、脂质组学和蛋白质组学谱。
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阿尔茨海默病患者
阿尔茨海默病参与者将接受疾病进展评估：- 认知障碍评估（简易精神状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表、画钟测试）；- 语言障碍评估；- 当前药物治疗（及可能的治疗开始日期）；- 认知障碍发病日期；- 现有影像学数据的采集与评估（磁共振成像、计算机断层扫描、正电子发射断层扫描）。
参与者将接受外周血采样，用于分离脱氧核糖核酸、血浆、血清。
每位参与者的脱氧核糖核酸将通过全外显子组测序进行分析，以识别候选阿尔茨海默病基因的变异。
脱氧核糖核酸还将进行分析以评估表观遗传学特征。
血浆和血清样本将进行分析以评估代谢组学、脂质组学和蛋白质组学特征。
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2型糖尿病（T2D）患者
T2D参与者将接受疾病进展评估。
参与者将接受外周血采样，用于分离DNA、血浆、血清。
每位参与者的DNA将通过全外显子组测序进行分析，以识别候选T2D基因的变异。
DNA还将进行分析以评估表观遗传学特征。
血浆和血清样本将进行分析，以评估代谢组学、脂质组学和蛋白质组学特征。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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将使用Hoehn和Yahr（HY）评分评估帕金森病（PD）患者的运动症状
大体时间：3年
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霍恩-亚尔量表将用于测量帕金森病症状的进展和残疾程度。
它包括1至5期：第1期。仅单侧受累，通常功能损害极小或没有；第2期 = 双侧疾病，无平衡障碍；第3期 = 轻度至中度双侧疾病；存在一些姿势不稳；生活可自理。
第4期 = 严重残疾；仍能独立行走或站立。
第5期 = 需借助轮椅或卧床不起，除非有人协助。
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3年
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帕金森病患者的运动和非运动症状将使用 MDS-UPDRS 进行评估
大体时间：3年
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MDS-UPDRS包含四个部分，分别是：I：日常生活中的非运动体验；II：日常生活中的运动体验；III：运动检查；IV：运动并发症。
其中二十个问题由患者/护理人员完成
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3年
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对帕金森病和阿尔茨海默病患者认知障碍的临床评估
大体时间：3年
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帕金森病患者将接受蒙特利尔认知评估（MoCA）测试。
这是一项医疗保健提供者用于评估有记忆丧失或其他认知衰退症状人群的测试。
MoCA包含30个问题，检查不同类型的认知或思维能力。
这些包括：定向力、短期记忆/延迟回忆、执行功能/视觉空间能力、画钟测试。
- 语言障碍评估。
阿尔茨海默病患者：- 认知障碍评估（MMSE、MOCA测试、画钟测试）；- 语言障碍评估。
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3年
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变体/突变的识别
大体时间：3年
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帕金森病患者：将统计帕金森病患者及无血缘关系的健康受试者中，帕金森病相关基因内多重罕见（次要等位基因频率，MAF<0.01）有害变异（错义、无义、移码及剪接变异）的数量。病例对照关联研究将评估帕金森病风险。
阿尔茨海默病、2型糖尿病：将考量相关基因中的有害变异（错义、无义、移码及剪接变异）。
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3年
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血浆/血清中代谢组、脂质组和蛋白质组谱的鉴定
大体时间：3年
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使用非靶向质谱（LC-MS）方法对PD、AD和T2D患者队列中的循环代谢物、脂质和蛋白质谱进行表征。
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3年
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用于识别与帕金森病和/或阿尔茨海默病相关的生物标志物和分子通路的生物信息学分析
大体时间：3年
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通过高级生物信息学分析、多变量统计分析技术和机器学习，将识别参与不同神经退行性疾病及其发展的代谢物、脂质、蛋白质和分子通路。
这将使我们能够理解和增进对这些病理学的认识，并识别潜在的治疗或诊断靶点/通路。 |
3年
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识别PD、AD和T2D患者的表观遗传学特征。
大体时间：3年
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我们将采用"表观基因组全范围"方法，利用新一代测序技术对帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2D）队列进行表观基因组分析。具体而言，将进行基于RNA测序（包括微小RNA组学）的转录组学分析，并使用Illumina Infinium甲基化EPIC芯片研究全基因组DNA甲基化。 在本研究阶段，为加强2型糖尿病、帕金森病或阿尔茨海默病风险的潜在临床前有效性，将对根据是否存在肥胖、超重和/或体力活动减少重新分类的招募人群进行额外的表观基因型分析。 |
3年
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通过神经影像学识别形态结构。
大体时间：3年
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本研究招募的患者将接受先进的磁共振成像（MRI）检查，将通过以下技术获取图像： 静息态功能磁共振成像（rs-fMRI） 扩散张量成像（DTI） 磁敏感加权成像（SWI） 高分辨率3D T1加权结构成像 结果分析将能够： 提取皮质和皮质下水平的定量形态结构参数；提取皮质和皮质下水平的定量结构连接参数；提取皮质和皮质下水平的定量功能连接参数；提取用于评估金属积累或某些病理典型其他物质的参数。 |
3年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：TERESA ESPOSITO, PhD、IRCCS INM Neuromed
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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