Médecine de Précision et Maladies Neurodégénératives : Systèmes Avancés pour le Diagnostic et le Traitement de la Maladie de Parkinson et de la Maladie d'Alzheimer. (NEUROTECHNO)
NEUROTECHNO : Médecine de précision et maladies neurodégénératives : Systèmes avancés pour le diagnostic et le traitement de la maladie de Parkinson et de la maladie d'Alzheimer.
Ces dernières décennies, les progrès de la médecine ont considérablement amélioré à la fois la qualité de vie et l'espérance de vie. Cependant, ces effets positifs sont également associés à une augmentation considérable de la prévalence des maladies liées à l'âge. Parmi celles-ci, la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) et le diabète de type 2 (DT2) représentent actuellement une menace majeure pour la santé humaine. La MP et la MA sont les maladies neurodégénératives les plus courantes dans les populations industrialisées. En particulier, la MA représente 54 % de tous les cas de démence, avec une prévalence de 4,4 % chez les individus de plus de 65 ans. La MP a une prévalence d'environ 1 % chez les personnes de plus de 60 ans, atteignant jusqu'à 4 % chez celles de plus de 80 ans. La MA et la MP sont des troubles très invalidants à l'évolution lente mais progressive, causés par la dégénérescence et/ou la mort des cellules nerveuses. Cela entraîne des altérations du contrôle des mouvements et de l'équilibre, comme dans le cas de la MP, ou du fonctionnement cognitif, comme dans la MA.
À ce jour, il n'existe ni traitements efficaces ni outils de diagnostic précoce pour aborder ces affections dans la phase initiale de la neurodégénérescence. De même, il n'existe pas d'outils capables de surveiller la progression de la maladie et d'améliorer l'adaptation des patients à la thérapie.
De plus, bien que l'association entre le DT2 et le risque de MP et/ou de MA soit reconnue depuis longtemps, ces affections étaient historiquement considérées comme sans lien. Des preuves récentes provenant d'études cliniques et épidémiologiques suggèrent l'existence de mécanismes physiopathologiques communs associés à la résistance à l'insuline et à l'inflammation persistante dans plusieurs tissus métaboliquement pertinents, tels que le tissu adipeux et le cerveau. Cependant, les mécanismes qui augmentent le risque de MP et/ou de MA chez les individus atteints de DT2 restent mal compris.
Ces données soulignent à quel point ces maladies sont pertinentes pour le Système National de Santé et démontrent qu'elles représentent l'une des priorités les plus importantes à aborder, nécessitant des investissements substantiels tant dans la recherche scientifique que dans les stratégies de diagnostic précoce.
Par conséquent, la présente proposition de projet, qui vise à développer de nouveaux outils peu invasifs pour la prédiction précoce et la surveillance des maladies neurodégénératives telles que la MA et la MP, contribuera à combler une lacune importante dans la prise en charge clinique et thérapeutique de ces patients.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Le projet est une étude observationnelle multicentrique. Les institutions impliquées sont : OU1 - IRCCS INM Neuromed ; OU2 - Université de Campanie Luigi Vanvitelli ; OU3 - Institut de génétique et de biophysique Adriano Buzzati-Traverso, CNR ; OU4 - Institut d'endotypes en oncologie, métabolisme et immunologie « Gaetano Salvatore » CNR ; OU5 - Institut pour le calcul haute performance et les réseaux CNR. Le projet tire parti de la disponibilité d'une grande collection d'échantillons de MP provenant de cas familiaux et sporadiques, recrutés à l'IRCCS Neuromed, pour lesquels nous avons déjà collecté et stocké des informations cliniques, des données génétiques ainsi que de l'ADN, du sérum, du plasma et des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) pour l'ensemble de la cohorte de l'étude. Des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) sont disponibles pour 6 patients atteints de MP et 5 sujets sains.
Les principales phases caractérisant la proposition de projet peuvent être résumées comme suit :
Activités de recherche industrielle :
Dans cette phase, une étude approfondie de la caractérisation clinique sera réalisée, ainsi que des analyses des profils métaboliques, épigénétiques et morphologiques (neuro-imagerie) chez des patients sélectionnés. L'objectif est d'identifier de nouveaux biomarqueurs périphériques ou structuraux peu invasifs pour la MA et la MP, avec ou sans association avec le diabète de type 2.
Plus précisément, au cours de cette phase, les activités suivantes seront réalisées :
- Sélection et classification des patients ;
- Identification des profils génétiques et métaboliques associés aux maladies neurodégénératives étudiées dans une large cohorte de patients recrutés dans les différents centres ;
- Identification des profils épigénétiques au sein de la même cohorte de patients et de témoins ;
- Identification des structures morphologiques par neuro-imagerie ;
- Intégration et analyse des données omiques et de neuro-imagerie : identification des voies métaboliques altérées et des biomarqueurs (métaboliques, épigénétiques, morphologiques) associés à la prédiction et à la progression de la maladie ;
- Définition d'un modèle de données holistique et d'une plateforme d'acquisition capable de capturer et d'intégrer les informations provenant de sources hétérogènes ;
- Identification des paramètres pertinents à des fins de surveillance afin de fournir des informations utiles pour le diagnostic précoce des facteurs de risque ;
- Identification des critères à utiliser pour l'évaluation du risque d'apparition de comorbidités, à partir desquels des interventions appropriées peuvent être définies pour guider et soutenir correctement le patient.
Activités de développement expérimental : Conception d'outils de diagnostic et de surveillance de la maladie.
Cette phase concerne la conception d'un prototype potentiel pertinent pour le diagnostic précoce des maladies neurodégénératives étudiées et de leur association avec le diabète de type 2. Plus précisément, dans cette phase, les activités suivantes seront réalisées :
- Conception de kits de diagnostic précoce peu invasifs ;
- Conception d'un système de surveillance thérapeutique et de réadaptation personnalisée du patient.
Le résultat de cette phase sera la définition et la sélection de toutes les solutions techniques et scientifiques possibles nécessaires pour atteindre l'objectif établi.
- Développement et validation du prototype :
Dans cette phase, le premier prototype complet sera développé. Après avoir obtenu et vérifié le bon fonctionnement du prototype, les travaux se termineront par l'évaluation de chaque procédure réalisée afin d'établir un protocole visant à soutenir l'utilisation et l'application de kits de diagnostic haute résolution et d'applications de surveillance dans le cadre du Service national de santé (SNS).
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Teresa Esposito, PhD
- Numéro de téléphone: +39 0865915249
- E-mail: teresa.esposito@igb.cnr.it
Lieux d'étude
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Pozzilli, Italie, 86077
- Recrutement
- IRCCS INM Neuromed
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Contact:
- Teresa Esposito, PhD
- Numéro de téléphone: +30 0865915249
- E-mail: teresa.esposito@igb.cnr.it
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
Dans cette étude multicentrique, observationnelle et prospective, un total de 500 sujets seront consécutivement inscrits dans les deux centres de recrutement clinique impliqués dans l'étude (IRCCS Neuromed (UO1) et l'Université de Campanie Luigi Vanvitelli (UO2)), incluant :
100 sujets atteints de la maladie de Parkinson (MP) (UO1) ; 50 sujets atteints de MP et de diabète (UO1) ; 100 sujets atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) (UO2) ; 50 sujets atteints de MA et de diabète (UO2) ; 50 sujets atteints de diabète (UO2) ; 50 parents au premier degré (FDR) de patients atteints de MA ou de diabète de type 2 (UO2) ; 100 sujets témoins sains pour la validation de génotypes/épigénotypes spécifiques et/ou de biomarqueurs associés à la MP, à la MA et/ou au DT2 (UO1 et UO2).
Les sujets témoins seront recrutés conformément à la pratique clinique standard parmi les patients fréquentant les consultations externes de l'IRCCS Neuromed et du Département des sciences médicales et chirurgicales avancées de l'Université de Campanie Luigi Vanvitelli - Naples.
La description
Critères d'inclusion :
- -Critères d'inclusion :
- Critères d'inclusion pour les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). Pour l'IRCCS INM Neuromed, les patients seront recrutés parmi ceux affiliés au Centre d'étude et de traitement de la maladie de Parkinson de l'Institut Neuromed de Pozzilli.
Présence d'au moins 2 des 4 signes cardinaux (tremblement, rigidité, bradykinésie, début asymétrique), dont l'un doit être un tremblement ou une bradykinésie :
Absence de symptômes atypiques tels que : i) instabilité posturale précoce, épisodes de freezing, déclin cognitif, hallucinations, mouvements involontaires pathologiques, paralysie du regard vertical ; ii) causes confirmées de parkinsonisme secondaire (lésions focales, médicaments, substances toxiques) ; Réponse documentée à la L-dopa ou aux agonistes dopaminergiques (ou absence d'essai thérapeutique adéquat avec la L-dopa ou les agonistes dopaminergiques).
-Critères d'inclusion pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA). Pour l'Université de Campanie, les patients seront sélectionnés au Département des sciences médicales et chirurgicales avancées de l'Université de Campanie "L. Vanvitelli", situé Piazza Miraglia 2, Naples. Le département établira une collaboration avec les centres de jour Alzheimer de l'ASL NA1 (Établissement gériatrique "Villa Walpole" - Via Ponti Rossi, 118 - Naples, et Établissement gériatrique "Frullone" - Via Comunale del Principe, 16/A - Naples) pour identifier les sujets potentiels à dépister afin de vérifier les paramètres requis pour le recrutement. L'Unité de gériatrie et de médecine interne (UOC), AOU Université de Campanie, sera également impliquée.
Les patients atteints de la MA seront inclus suite à un diagnostic de maladie d'Alzheimer probable selon les critères de McKhann (2011), soutenu par des biomarqueurs positifs d'amyloidopathie (TEP amyloïde ou dosage de l'amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien).
Critères d'exclusion :
- Troubles psychiatriques préexistants ;
- Maladies neurologiques neurodégénératives telles que la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, les troubles neuromusculaires, l'épilepsie ;
- Diagnostic de démence.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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patients atteints de la maladie de Parkinson
Les participants atteints de la MP seront évalués pour la progression de la maladie, notamment le stade de Hoehn et Yahr, la partie III du MDS-UPDRS, le test MoCA, les symptômes non moteurs, la thérapie, la survenue de LID et les troubles du sommeil.
Les participants subiront une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale.
Les participants subiront un prélèvement sanguin périphérique pour l'isolement d'ADN, de plasma, de sérum et de PBMC, ainsi que pour la génération de hiPSC.
L'ADN de chaque participant sera analysé par séquençage de l'exome entier pour identifier des variants dans les gènes candidats de la MP.
L'ADN sera également analysé pour évaluer le profil épigénétique.
Les échantillons de plasma et de sérum seront analysés pour évaluer les profils métabolomiques, lipidomiques et protéomiques.
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Patients atteints de la maladie d'Alzheimer
Les participants atteints de la maladie d'Alzheimer seront évalués pour la progression de la maladie : - évaluation des troubles cognitifs (test MMSE, test MOCA, test de l'horloge) ; - évaluation des troubles du langage ; - traitement médicamenteux actuel (et date de début de traitement possible) ; - date d'apparition des troubles cognitifs ; - acquisition et évaluation des données d'imagerie le cas échéant (IRM, scanner, TEP).
Les participants subiront un prélèvement sanguin périphérique pour l'isolement d'ADN, de plasma et de sérum.
L'ADN de chaque participant sera analysé par séquençage de l'exome entier pour identifier les variants dans les gènes candidats de la maladie d'Alzheimer.
L'ADN sera également analysé pour évaluer le profil épigénétique.
Les échantillons de plasma et de sérum seront analysés pour évaluer les profils métabolomiques, lipidomiques et protéomiques.
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Patients atteints de diabète de type 2 (DT2)
Les participants atteints de diabète de type 2 seront évalués pour la progression de la maladie.
Les participants subiront un prélèvement sanguin périphérique pour l'isolement d'ADN, de plasma et de sérum.
L'ADN de chaque participant sera analysé par séquençage de l'exome entier pour identifier les variants dans les gènes candidats du diabète de type 2.
L'ADN sera également analysé pour évaluer le profil épigénétique.
Les échantillons de plasma et de sérum seront analysés pour évaluer les profils métabolomiques, lipidomiques et protéomiques.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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les symptômes moteurs des patients atteints de la maladie de Parkinson seront évalués avec le score de Hoehn et Yahr (HY)
Délai: 3 ans
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L'échelle de Hoehn et Yahr sera utilisée pour mesurer la progression des symptômes de Parkinson et le niveau de handicap.
Elle comprend les stades 1 à 5 : Stade 1. Atteinte unilatérale uniquement, généralement avec une altération fonctionnelle minime ou nulle ; Stade 2 = Maladie bilatérale, sans altération de l'équilibre ; Stade 3 = Maladie bilatérale légère à modérée ; une certaine instabilité posturale ; indépendance physique.
Stade 4 = Handicap sévère ; toujours capable de marcher ou de se tenir debout sans assistance.
Stade 5 = Confinement en fauteuil roulant ou alité sans aide.
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3 ans
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les symptômes moteurs et non moteurs des patients atteints de la maladie de Parkinson seront évalués avec la MDS-UPDRS
Délai: 3 ans
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La MDS-UPDRS comporte quatre parties, à savoir, I : Expériences non motrices de la vie quotidienne ; II : Expériences motrices de la vie quotidienne ; III : Examen moteur ; IV : Complications motrices.
Vingt questions sont complétées par le patient/soignant
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3 ans
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évaluation clinique des troubles cognitifs des patients atteints de la maladie de Parkinson et de la maladie d'Alzheimer
Délai: 3 ans
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Les patients atteints de la maladie de Parkinson seront évalués avec le test d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA).
Il s'agit d'un test utilisé par les professionnels de santé pour évaluer les personnes souffrant de perte de mémoire ou d'autres symptômes de déclin cognitif.
Le MoCA contient 30 questions et vérifie différents types de capacités cognitives ou de réflexion.
Celles-ci incluent : l'orientation, la mémoire à court terme/rappel différé, la fonction exécutive/capacité visuospatiale, le test de dessin d'horloge.-
Évaluation des troubles du langage.
Patients atteints de la maladie d'Alzheimer : - évaluation des troubles cognitifs (MMSE, test MOCA, test de l'horloge) ; - évaluation des troubles du langage.
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3 ans
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identification des variants/mutations
Délai: 3 ans
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Patients PD : le nombre de variants multiples rares (fréquence de l'allèle mineur, MAF<0,01) délétères (non-sens, faux-sens, décalage du cadre de lecture et épissage) dans les gènes PD sera compté chez les patients PD et chez des sujets sains non apparentés.
Une étude d'association cas-témoin évaluera le risque de PD.
AD, T2D : les variants délétères (non-sens, faux-sens, décalage du cadre de lecture et épissage) dans les gènes responsables seront pris en compte.
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3 ans
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Identification des profils métabolomiques, lipidomiques et protéomiques dans le plasma/le sérum
Délai: 3 ans
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Caractérisation des profils de métabolites, de lipides et de protéines circulants par une approche de spectrométrie de masse non ciblée (LC-MS) dans la cohorte de patients atteints de PD, d'AD et de T2D.
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3 ans
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Analyse bio-informatique pour l'identification de biomarqueurs et de voies moléculaires associés à la MP et/ou à la MA
Délai: 3 ans
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Grâce à une analyse bio-informatique avancée, des techniques d'analyse statistique multivariée et l'apprentissage automatique, les métabolites, lipides, protéines et voies moléculaires impliqués dans différentes maladies neurodégénératives et leur développement seront identifiés.
Cela nous permettra de comprendre et d'améliorer la connaissance de ces pathologies et d'identifier des cibles/voies thérapeutiques ou diagnostiques potentielles.
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3 ans
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Identification des profils épigénétiques chez les patients atteints de MP, de MA et de DT2.
Délai: 3 ans
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Nous adopterons une approche «épi-génomique à l'échelle du génome» pour profiler l'épigénome des cohortes PD, AD et T2D en utilisant les techniques de séquençage de nouvelle génération. Plus précisément, des analyses transcriptomiques basées sur le RNA-seq (incluant l'omique des microARN) seront réalisées, et les puces Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChips seront utilisées pour étudier la méthylation globale de l'ADN. Dans cette phase de l'étude, pour renforcer la validité préclinique potentielle concernant le risque de développer un T2D, une PD ou une AD, une analyse supplémentaire des épigénotypes sera effectuée sur les populations recrutées, reclassées selon la présence d'obésité, de surpoids et/ou d'une activité physique réduite. |
3 ans
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Identification des structures morphologiques par neuroimagerie.
Délai: 3 ans
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Les patients recrutés dans l'étude subiront des examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) avancée, au cours desquels des images seront acquises en utilisant les techniques suivantes : Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle au repos (IRMf-rs) Imagerie du tenseur de diffusion (ITD) Imagerie pondérée en susceptibilité (IPS) Imagerie structurelle 3D haute résolution pondérée en T1 L'analyse des résultats permettra : L'extraction de paramètres morphologiques-structurels quantitatifs aux niveaux cortical et sous-cortical ; L'extraction de paramètres de connectivité structurelle quantitative aux niveaux cortical et sous-cortical ; L'extraction de paramètres de connectivité fonctionnelle quantitative aux niveaux cortical et sous-cortical ; L'extraction de paramètres utiles pour évaluer l'accumulation de métaux ou d'autres substances typiques de certaines pathologies. |
3 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: TERESA ESPOSITO, PhD, IRCCS INM Neuromed
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Synucleinopathies
- Maladies du système endocrinien
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies métaboliques
- Troubles du métabolisme du glucose
- Diabète sucré
- Maladies neurodégénératives
- Troubles du mouvement
- Troubles parkinsoniens
- Maladies des noyaux gris centraux
- Maladies nutritionnelles et métaboliques
- Diabète sucré, Type 2
- Maladie de Parkinson
Autres numéros d'identification d'étude
- F/180029/01-04/X43
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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