Medicina de Precisão e Doenças Neurodegenerativas: Sistemas Avançados para o Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson e da Doença de Alzheimer. (NEUROTECHNO)
NEUROTECHNO: Medicina de Precisão e Doenças Neurodegenerativas: Sistemas Avançados para o Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson e da Doença de Alzheimer.
Nas últimas décadas, os avanços na medicina melhoraram significativamente tanto a qualidade de vida como a esperança média de vida. No entanto, estes efeitos positivos também estão associados a um aumento considerável na prevalência de doenças relacionadas com a idade. Entre estas, a doença de Alzheimer (DA), a doença de Parkinson (DP) e a diabetes tipo 2 (DT2) representam atualmente uma grande ameaça para a saúde humana. A DP e a DA são as doenças neurodegenerativas mais comuns em populações industrializadas. Em particular, a DA representa 54% de todos os casos de demência, com uma prevalência de 4,4% entre indivíduos com mais de 65 anos. A DP tem uma prevalência de cerca de 1% em pessoas com mais de 60 anos, chegando a 4% naquelas com mais de 80 anos. A DA e a DP são doenças altamente incapacitantes com um curso lento mas progressivo, causadas pela degeneração e/ou morte de células nervosas. Isto resulta em défices no controlo do movimento e do equilíbrio, como no caso da DP, ou no funcionamento cognitivo, como na DA.
Até à data, não existem tratamentos eficazes nem ferramentas de diagnóstico precoce disponíveis para abordar estas condições na fase inicial da neurodegeneração. Da mesma forma, não existem ferramentas capazes de monitorizar a progressão da doença e melhorar a adaptação dos doentes à terapia.
Além disso, embora a associação entre a DT2 e o risco de DP e/ou DA tenha sido reconhecida há muito tempo, estas condições foram historicamente consideradas não relacionadas. Evidências recentes de estudos clínicos e epidemiológicos sugerem a existência de mecanismos fisiopatológicos partilhados associados à resistência à insulina e à inflamação persistente em vários tecidos metabolicamente relevantes, como o tecido adiposo e o cérebro. No entanto, os mecanismos que aumentam o risco de DP e/ou DA em indivíduos com DT2 continuam pouco compreendidos.
Estes dados destacam o quão relevantes são estas doenças para o Sistema Nacional de Saúde e demonstram que representam uma das prioridades mais importantes a serem abordadas, exigindo investimentos substanciais tanto na investigação científica como em estratégias de diagnóstico precoce.
Portanto, a presente proposta de projeto, que visa desenvolver novas ferramentas minimamente invasivas para a previsão precoce e monitorização de doenças neurodegenerativas como a DA e a DP, ajudará a preencher uma lacuna importante na gestão clínica e terapêutica destes doentes.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
O projeto é um estudo observacional multicêntrico. As instituições envolvidas são: OU1 - IRCCS INM Neuromed; OU2 - Universidade de Campânia Luigi Vanvitelli; OU3 - Instituto de Genética e Biofísica Adriano Buzzati-Traverso, CNR; OU4 - Instituto de Endótipos em Oncologia, Metabolismo e Imunologia "Gaetano Salvatore" CNR; OU5 - Instituto de Computação de Alto Desempenho e Redes CNR. O projeto beneficia da disponibilidade de uma grande coleção de amostras de DP de casos familiares e esporádicos, recrutados no IRCCS Neuromed, para os quais já recolhemos e armazenamos informações clínicas, dados genéticos, bem como ADN, soro, plasma e células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) para toda a coorte do estudo. Células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) estão disponíveis para 6 doentes com DP e 5 indivíduos saudáveis.
As principais fases que caracterizam a proposta do projeto podem ser resumidas da seguinte forma:
Actividades de investigação industrial:
Nesta fase, será realizado um estudo aprofundado da caracterização clínica, juntamente com análises de perfis metabólicos, epigenéticos e morfológicos (neuroimagem) em doentes selecionados. O objectivo é identificar novos biomarcadores periféricos ou estruturais minimamente invasivos para DA e DP, com ou sem associação com diabetes tipo 2.
Especificamente, durante esta fase serão realizadas as seguintes actividades:
- Seleção e classificação de doentes;
- Identificação de perfis genéticos e metabólicos associados às doenças neurodegenerativas em estudo numa grande coorte de doentes recrutados nos diferentes centros;
- Identificação de perfis epigenéticos dentro da mesma coorte de doentes e controlos;
- Identificação de estruturas morfológicas através de neuroimagem;
- Integração e análise de dados ómicos e de neuroimagem: identificação de vias metabólicas alteradas e biomarcadores (metabólicos, epigenéticos, morfológicos) associados à previsão e progressão da doença;
- Definição de um modelo de dados holístico e de uma plataforma de aquisição capaz de capturar e integrar informações provenientes de fontes heterogéneas;
- Identificação de parâmetros relevantes para fins de monitorização, de forma a fornecer informações úteis para o diagnóstico precoce de fatores de risco;
- Identificação de critérios a serem utilizados para avaliação do risco de aparecimento de comorbilidades, a partir dos quais podem ser definidas intervenções adequadas para orientar e apoiar adequadamente o doente.
Actividades de Desenvolvimento Experimental: Conceção de ferramentas de diagnóstico e monitorização da doença.
Esta fase diz respeito à conceção de um protótipo potencial relevante para o diagnóstico precoce das doenças neurodegenerativas em estudo e da sua associação com diabetes tipo 2. Especificamente, nesta fase serão realizadas as seguintes actividades:
- Conceção de kits de diagnóstico precoce minimamente invasivos;
- Conceção de um sistema para monitorização terapêutica e de reabilitação personalizada do doente.
O resultado desta fase será a definição e seleção de todas as possíveis soluções técnicas e científicas necessárias para alcançar o objectivo estabelecido.
- Desenvolvimento e Validação do Protótipo:
Nesta fase, será desenvolvido o primeiro protótipo completo. Após obter e verificar o funcionamento adequado do protótipo, o trabalho terminará com a avaliação de cada procedimento realizado, a fim de estabelecer um protocolo destinado a apoiar a utilização e aplicação de kits de diagnóstico de alta resolução e aplicações de monitorização no âmbito do Sistema Nacional de Saúde (SNS).
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Teresa Esposito, PhD
- Número de telefone: +39 0865915249
- E-mail: teresa.esposito@igb.cnr.it
Locais de estudo
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Pozzilli, Itália, 86077
- Recrutamento
- IRCCS INM Neuromed
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Contato:
- Teresa Esposito, PhD
- Número de telefone: +30 0865915249
- E-mail: teresa.esposito@igb.cnr.it
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Neste estudo multicêntrico, observacional e prospetivo, um total de 500 sujeitos será inscrito consecutivamente nos dois centros de recrutamento clínico envolvidos no estudo (IRCCS Neuromed (UO1) e a Universidade de Campania Luigi Vanvitelli (UO2)), incluindo:
100 sujeitos com doença de Parkinson (DP) (UO1); 50 sujeitos com DP e diabetes (UO1); 100 sujeitos com doença de Alzheimer (DA) (UO2); 50 sujeitos com DA e diabetes (UO2); 50 sujeitos com diabetes (UO2); 50 familiares em primeiro grau (FDR) de doentes com DA ou diabetes tipo 2 (UO2); 100 sujeitos controlo saudáveis para a validação de genótipos/epigenótipos específicos e/ou biomarcadores associados à DP, DA e/ou DT2 (UO1 e UO2).
Os sujeitos controlo serão recrutados de acordo com a prática clínica padrão entre os doentes que frequentam as clínicas ambulatórias do IRCCS Neuromed e do Departamento de Ciências Médicas e Cirúrgicas Avançadas, Universidade de Campania Luigi Vanvitelli - Nápoles.
Descrição
Critérios de Inclusão:
- -Critérios de Inclusão:
- Critérios de inclusão para doentes com DP. Para o IRCCS INM Neuromed, os doentes serão recrutados entre os afiliados ao Centro de Estudo e Tratamento da Doença de Parkinson do Instituto Neuromed de Pozzilli.
Presença de pelo menos 2 dos 4 sinais cardinais (tremor, rigidez, bradicinesia, início assimétrico), um dos quais deve ser tremor ou bradicinesia:
Ausência de sintomas atípicos como: i) instabilidade postural precoce, episódios de congelamento, declínio cognitivo, alucinações, movimentos involuntários patológicos, paralisia do olhar vertical; ii) causas confirmadas de parkinsonismo secundário (lesões focais, medicamentos, substâncias tóxicas); Resposta documentada à L-dopa ou agonistas da dopamina (ou falta de um ensaio terapêutico adequado com L-dopa ou agonistas da dopamina).
-Critérios de inclusão para doentes com DA. Para a Universidade da Campânia, os doentes serão selecionados no Departamento de Ciências Médicas e Cirúrgicas Avançadas da Universidade da Campânia "L. Vanvitelli," localizado na Piazza Miraglia 2, Nápoles. O Departamento estabelecerá uma colaboração com os centros diurnos de Alzheimer da ASL NA1 (Unidade Geriátrica "Villa Walpole" - Via Ponti Rossi, 118 - Nápoles, e Unidade Geriátrica "Frullone" - Via Comunale del Principe, 16/A - Nápoles) para identificar potenciais sujeitos para rastreio, a fim de verificar os parâmetros necessários para o recrutamento. A Unidade de Geriatria e Medicina Interna (UOC), AOU Universidade da Campânia, também será envolvida.
Os doentes com DA serão incluídos após um diagnóstico de provável doença de Alzheimer de acordo com os critérios de McKhann (2011), apoiado por biomarcadores positivos para amiloidopatia (PET de amiloide ou análise de amiloide no líquido cefalorraquidiano).
Critérios de Exclusão:
- Perturbações psiquiátricas pré-existentes;
- Doenças neurológicas neurodegenerativas, como esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, perturbações neuromusculares, epilepsia;
- Diagnóstico de demência.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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Doentes com DP
Os participantes com DP serão avaliados quanto à progressão da doença, incluindo o estádio de Hoehn e Yahr, a MDS-UPDRS Parte III, o teste MoCA, sintomas não motores, terapia, ocorrência de DDI e perturbações do sono.
Os participantes serão submetidos a ressonância magnética cerebral (RM).
Os participantes serão submetidos a colheita de sangue periférico para isolamento de ADN, plasma, soro e PBMCs, bem como para geração de hiPSCs.
O ADN de cada participante será analisado por sequenciação completa do exoma para identificar variantes em genes candidatos da DP.
O ADN também será analisado para avaliar o perfil epigenético.
As amostras de plasma e soro serão analisadas para avaliar perfis metabolómicos, lipidómicos e proteómicos.
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Doentes com DA
Os participantes com DA serão avaliados quanto à progressão da doença: - avaliação de distúrbios cognitivos (teste MMSE, teste MOCA, teste do relógio); - avaliação de distúrbios da linguagem; - terapia medicamentosa atual (e possível data de início do tratamento); - data de início dos distúrbios cognitivos; - aquisição e avaliação de dados de imagem, quando presentes (RM, TC, PET).
Os participantes serão submetidos a colheita de sangue periférico para isolamento de ADN, plasma e soro.
O ADN de cada participante será analisado por sequenciação do exoma completo para identificar variantes em genes candidatos para DA.
O ADN também será analisado para avaliar o perfil epigenético.
As amostras de plasma e soro serão analisadas para avaliar perfis metabolómicos, lipidómicos e proteómicos.
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Pacientes com Diabetes Tipo 2 (T2D)
Os participantes com DM2 serão avaliados quanto à progressão da doença.
Os participantes serão submetidos a colheita de sangue periférico para isolamento de DNA, plasma e soro.
O DNA de cada participante será analisado por sequenciação de exoma completo para identificar variantes em genes candidatos para DM2.
O DNA também será analisado para avaliar o perfil epigenético.
As amostras de plasma e soro serão analisadas para avaliar perfis metabolómicos, lipidómicos e proteómicos.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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os sintomas motores dos doentes com DP serão avaliados com a pontuação Hoehn e Yahr (HY)
Prazo: 3 anos
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A Escala de Hoehn e Yahr será utilizada para medir a progressão dos sintomas da doença de Parkinson e o nível de incapacidade.
Inclui os estádios de 1 a 5: Estádio 1. Envolvimento unilateral apenas, geralmente com comprometimento funcional mínimo ou nulo; Estádio 2 = Doença bilateral, sem comprometimento do equilíbrio; Estádio 3 = Doença bilateral ligeira a moderada; alguma instabilidade postural; fisicamente independente.
Estádio 4 = Incapacidade grave; ainda capaz de andar ou ficar de pé sem assistência.
Estádio 5 = Dependente de cadeira de rodas ou acamado, a menos que assistido.
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3 anos
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os sintomas motores e não motores de doentes com DP serão avaliados com a MDS-UPDRS
Prazo: 3 anos
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A MDS-UPDRS tem quatro partes, nomeadamente, I: Experiências Não Motoras da Vida Diária; II: Experiências Motoras da Vida Diária; III: Exame Motor; IV: Complicações Motoras.
Vinte perguntas são completadas pelo paciente/cuidador
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3 anos
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avaliação clínica do comprometimento cognitivo de doentes com DP e DA
Prazo: 3 anos
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Os doentes com DP serão avaliados com o teste de Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA).
Este é um teste utilizado pelos profissionais de saúde para avaliar pessoas com perda de memória ou outros sintomas de declínio cognitivo.
O MoCA contém 30 perguntas e verifica diferentes tipos de capacidades cognitivas ou de pensamento.
Estas incluem: orientação, memória a curto prazo/recordação atrasada, função executiva/capacidade visuoespacial, teste do desenho do relógio.-
avaliação de distúrbios da linguagem.
Doentes com DA: - avaliação de distúrbios cognitivos (MMSE, teste MOCA, teste do relógio); - avaliação de distúrbios da linguagem.
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3 anos
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identificação de variantes/mutações
Prazo: 3 anos
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Doentes com DP: o número de variantes múltiplas raras (frequência do alelo minoritário, MAF<0,01) deletérias (missense, nonsense, frameshift e splicing) nos genes da DP será contado em doentes com DP e em sujeitos saudáveis não relacionados.
O estudo de associação caso-controlo irá avaliar o risco de DP.
DA, DM2: variantes deletérias (missense, nonsense, frameshift e splicing) nos genes responsáveis serão consideradas.
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3 anos
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Identificação de perfis metabolómicos, lipidómicos e proteómicos em plasma/soro
Prazo: 3 anos
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Caracterização dos perfis de metabolitos, lípidos e proteínas circulantes através de uma abordagem de espectrometria de massa não direcionada (LC-MS) na coorte de doentes com DP, DA e DMT2.
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3 anos
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Análise bioinformática para a identificação de biomarcadores e vias moleculares associadas à DP e/ou DA
Prazo: 3 anos
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Através de análise bioinformática avançada, técnicas de análise estatística multivariada e aprendizagem automática, serão identificados metabolitos, lípidos, proteínas e vias moleculares envolvidos em diferentes doenças neurodegenerativas e no seu desenvolvimento.
Isto permitirá-nos compreender e melhorar o conhecimento destas patologias e identificar potenciais alvos/vias terapêuticas ou de diagnóstico.
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3 anos
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Identificação de perfis epigenéticos em doentes com DP, DA e DM2.
Prazo: 3 anos
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Vamos adotar uma abordagem "epi-genoma completo" para perfilar o epigenoma das coortes de DP, DA e DMT2 utilizando técnicas de Sequenciação de Nova Geração. Especificamente, serão realizadas análises transcriptómicas baseadas em RNA-seq (incluindo microRNA ómica), e serão utilizados Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChips para investigar a metilação global do ADN. Nesta fase do estudo, para reforçar a validade pré-clínica potencial do risco de desenvolver DMT2, DP ou DA, será realizada uma análise adicional de epigenótipos nas populações recrutadas, reclassificadas de acordo com a presença de obesidade, excesso de peso e/ou atividade física reduzida. |
3 anos
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Identificação de estruturas morfológicas através de neuroimagem.
Prazo: 3 anos
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Os pacientes recrutados no estudo serão submetidos a estudos avançados de ressonância magnética (RM), nos quais as imagens serão adquiridas utilizando as seguintes técnicas: Ressonância magnética funcional em estado de repouso (rs-fMRI) Imagem de tensor de difusão (DTI) Imagem ponderada por susceptibilidade (SWI) Imagem estrutural 3D de alta resolução ponderada em T1 A análise dos resultados permitirá: Extração de parâmetros morfológico-estruturais quantitativos tanto a nível cortical como subcortical; Extração de parâmetros de conectividade estrutural quantitativos tanto a nível cortical como subcortical; Extração de parâmetros de conectividade funcional quantitativos tanto a nível cortical como subcortical; Extração de parâmetros úteis para avaliar a acumulação de metais ou outras substâncias típicas de certas patologias. |
3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: TERESA ESPOSITO, PhD, IRCCS INM Neuromed
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Sinucleinopatias
- Doenças do Sistema Endócrino
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Metabólicas
- Distúrbios do Metabolismo da Glicose
- Diabetes Mellitus
- Doenças Neurodegenerativas
- Distúrbios do Movimento
- Distúrbios parkinsonianos
- Doenças dos Gânglios da Base
- Doenças Nutricionais e Metabólicas
- Diabetes Mellitus, Tipo 2
- Doença de Parkinson
Outros números de identificação do estudo
- F/180029/01-04/X43
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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