Osimertinib联合Capivasertib治疗先前接受过一线Osimertinib治疗且伴有PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的NSCLC (Precision)

纳入标准

知情同意

1. 在开始任何强制性和非强制性的研究特定程序、采样和分析之前，提供签署并注明日期的书面知情同意书（ICF）。

   年龄

2. 签署ICF时，男性或女性年龄≥18岁。

   参与者和疾病特征类型

3. 经组织学或细胞学证实的非鳞状局部晚期或转移性NSCLC，且不适合根治性治疗。
4. 在一线EGFR-TKI治疗前，有记录的EGFR敏感突变（外显子19缺失，L858R突变）。

5. 在一线奥希替尼单药或奥希替尼联合化疗治疗中，有记录的影像学进展：

   • 在辅助治疗中使用奥希替尼的参与者，如果在末次给药后6个月内发生进展，可被纳入。
   • 在转移性治疗中，参与者必须未接受过免疫治疗（即程序性细胞死亡蛋白1[PD-1]抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1配体1[PD-L1]抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂）。
   • 在新辅助或辅助治疗中接受过免疫治疗是可接受的，前提是治疗在转移性/复发性疾病诊断前6个月以上完成。

6. 必须提供所需数量的FFPE肿瘤组织样本，用于PIK3CA突变和/或AKT1突变和/或PTEN功能丧失（LOF）突变检测，并满足以下要求：

   • 在先前奥希替尼单药或奥希替尼联合化疗作为一线治疗后进展后获得。
   • 标本需满足中央实验室手册和诊断检测手册中定义的要求。
   • 通过申办者指定的中央实验室对先前奥希替尼治疗后进展收集的肿瘤样本进行NGS检测，确定存在PIK3CA和/或AKT1和/或PTEN改变。
7. 至少有一个病灶，既往未接受过放疗，在筛选期间未进行活检，基线时可通过CT或MRI准确测量为最长直径≥10毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15毫米），适合进行准确的重复测量。如果仅有一个可测量病灶，若基线肿瘤评估扫描在筛选肿瘤标本采集后至少14天进行，则可以使用该病灶。

8. 足够的骨髓储备和器官功能如下：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L。
   • 血小板计数≥100×10⁹/L。
   • 血红蛋白（Hb）≥90g/L。
   • 总胆红素≤正常上限（ULN）的1.5倍，或在有记录的吉尔伯特综合征（非结合性高胆红素血症）或肝转移的情况下≤3倍ULN。
   • 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5倍ULN（或在肝转移的情况下≤5倍ULN）。
   • 血清肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率（CCr）≥50mL/min（通过Cockcroft和Gault公式测量或计算）；仅当肌酐>1.5倍ULN时需要确认肌酐清除率。
9. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。

10. 乙型肝炎病毒（HBV）患者只有在满足以下所有标准时才有资格纳入：

    • 证实无丙型肝炎病毒（HCV）共感染或HCV共感染史
    • 证实无人免疫缺陷病毒（HIV）感染
    • 活动性HBV感染的参与者如果符合以下条件则有资格：
    • 在研究治疗前至少6周接受抗病毒治疗，HBV DNA抑制至<100 IU/mL，且转氨酶水平低于ULN。
    • 已缓解或慢性HBV感染的参与者如果符合以下条件则有资格：
    • HBsAg阴性且乙肝核心抗体阳性[抗-HBc IgG或总抗-HBc Ab]。此外，患者应转诊至当地肝病专家，并根据当地指南进行治疗。

    或

    • HBsAg阳性，但超过6个月转氨酶水平低于ULN且HBV DNA水平低于<100 IU/mL或低于当地可用检测试剂盒的检测限（即处于非活动性携带状态）。此外，患者必须在研究治疗前接受抗病毒预防2-4周。

    HIV患者只有在满足以下所有标准时才有资格纳入：

    • 证实无HBV/HCV共感染
    • 病毒RNA载量检测不到持续6个月
    • CD4+计数>350个细胞/µL
    • 过去12个月内无艾滋病定义的机会性感染史

    在相同的抗HIV药物上稳定至少4周。

11. 能够吞咽并保留口服药物。
12. 愿意并能够遵守研究和随访程序。生育

13. 女性必须采取高效避孕措施，如果有生育能力，必须在开始给药前进行妊娠试验阴性，或在筛选时满足以下标准之一以证明无生育能力：

    • 绝经后定义为年龄≥50岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少12个月。
    • 50岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且LH和FSH水平处于该机构的绝经后范围，则被视为绝经后。
    • 有不可逆手术绝育记录，包括子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，但不包括输卵管结扎术。

    更多信息见附录C（育龄妇女定义和可接受的避孕方法）。

14. 男性参与者必须愿意使用屏障避孕法。排除标准

医疗状况

1. 携带并发可操作驱动突变且具有当地批准的靶向疗法（例如，MET扩增）的患者将被排除。
2. 有间质性肺病（ILD）、药物诱导的ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史，或任何临床活动性ILD的证据。

3. 葡萄糖代谢的临床显著异常，定义为以下任何一项：

   • 空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）或摄入葡萄糖溶液后2小时，血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。
   • 筛选时HbA1c≥8.0%（63.9 mmol/mol）。注意：对于有任何葡萄糖控制受损或胰岛素抵抗证据的患者，请参考Capivasertib毒性管理指南。

4. 任何严重或未控制的全身性疾病证据，包括未控制的高血压和活动性出血素质，研究者认为这些疾病使患者不适合参与试验或可能危及方案依从性，或活动性感染（例如，正在接受感染治疗的患者），包括丙型肝炎和人免疫缺陷病毒（HIV），或活动性未控制的乙型肝炎病毒（HBV）感染，或活动性结核感染（临床评估可能包括临床病史、体格检查和影像学发现，或根据当地实践进行的结核检测）。

   • 不需要对慢性病进行筛查。

5. 脊髓压迫、软脑膜转移或脑转移，除非无症状、稳定且在开始研究干预前至少4周内不需要类固醇治疗。

6. 以下任何心脏标准：

   • 平均静息校正QTc>470毫秒，从三份心电图（ECG）中获得，使用筛选诊所心电图机导出的QTc值。
   • 与其他药物相关的QT延长史，导致该药物停用。
   • 静息心电图在心律、传导或形态上有任何临床重要异常，例如，完全性左束支传导阻滞、三度房室传导阻滞和二度房室传导阻滞。
   • 有临床意义的室性心律失常史（例如，多源性室性早搏、二联律、三联律、室性心动过速），有症状或需要治疗（不良事件通用术语标准[CTCAE]3级），有症状或治疗未控制的房颤，或无症状的持续性室性心动过速。通过药物控制房颤或通过起搏器控制心律失常的参与者，根据研究者判断，在建议咨询心脏病专家的情况下，可能被允许进入研究。

   • 患者有任何增加QTc延长风险或心律失常事件风险的因素，如电解质异常包括：

     • 低钾血症|* ≥ CTCAE 2级。
     • 心力衰竭、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史、一级亲属中40岁以下不明原因猝死史，或任何已知会延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的合并用药。
     • 首次给药前应记录电解质异常的纠正。
   • 过去6个月内经历过以下任何程序或状况：冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架植入术、心肌梗死、心绞痛、纽约心脏协会（NYHA）2级充血性心力衰竭。
7. 另一种原发性恶性肿瘤病史，除在首次研究产品（IP）给药前≥2年以治愈为目的治疗且无已知活动性疾病的恶性肿瘤，且复发风险低。例外包括充分切除的非黑色素瘤皮肤癌和以治愈为目的治疗的原位疾病。
8. 在开始研究治疗时，任何先前治疗引起的未解决毒性大于CTCAE 1级，脱发和先前铂类治疗相关的2级神经病变除外。研究者认为不可逆毒性预计不会因研究干预而加重的参与者可被纳入（例如，听力损失）。
9. 难治性恶心呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂产品或既往重大肠切除，可能妨碍IP的充分吸收、分布、代谢或排泄。

10. 任何其他疾病、体格检查发现或临床实验室发现，研究者认为合理怀疑存在禁忌使用研究药物的疾病或状况，可能影响结果解释，使患者面临高治疗并发症风险或干扰获得知情同意。

    先前/合并治疗

11. 先前或当前接受过除奥希替尼外的第三代EGFR-TKI治疗。
12. 先前或当前接受过任何PI3K/AKT通路抑制剂治疗，包括但不限于：Capivasertib或其他AKT抑制剂、PI3K抑制剂，或针对该通路关键节点的药物（例如，PTEN调节疗法）。
13. 同时使用草药或天然产品，旨在治疗或预防任何类型的癌症。
14. 在开始研究干预前≤28天接受过宽野放疗（包括治疗性放射性同位素如锶89）或≤14天接受过姑息性有限野放疗，或尚未从此类治疗的副作用中恢复。
15. 在首次研究干预给药前4周内进行过大手术或重大创伤性损伤，或预期在研究期间需要大手术。允许进行血管通路放置、纵隔镜活检或电视辅助胸腔镜手术（VATS）活检等操作。
16. 全身治疗：先前接受过除方案中指定的任何抗癌药物（例如，激素治疗如促黄体生成素释放激素[LHRH]激动剂）暴露，在入组前未经过适当的洗脱期，例如，在小分子抗癌药物的3个半衰期内入组，或在任何基于抗体的抗癌药物的4周内入组。

17. 参与者当前正在接受（或在接受首次研究治疗剂量前无法停止使用）已知为强诱导剂（至少3周前）、中等诱导剂（至少2周前）或CYP3A4强抑制剂（至少2周前）的药物或草药补充剂。所有参与者必须尽量避免同时使用任何已知对CYP3A4有诱导或抑制作用的药物、草药补充剂和/或摄入食物。任何可能干扰奥希替尼安全性和有效性的合并用药，基于奥希替尼处方信息和当地临床指南。

    先前/并发临床研究经验

18. 在首次研究干预给药前4周内参与过另一项给予研究干预或研究性医疗器械的临床研究，或同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期内。

    其他排除

19. 对Capivasertib或奥希替尼的活性或非活性辅料或具有类似化学结构或类别的药物有过敏史。
20. 目前怀孕（妊娠试验阳性确认）或正在哺乳或计划怀孕的女性。
21. 参与研究的规划和/或实施（适用于研究者工作人员和/或研究现场工作人员）。