Осимертиниб плюс капивасертиб при НМРЛ с изменениями в генах PIK3CA/AKT1/PTEN после предшествующей терапии осимертинибом первой линии (Precision)

Критерии включения

Информированное согласие

1. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия (ИС) до выполнения любых обязательных и необязательных процедур, забора образцов и анализов, специфичных для исследования.

   Возраст

2. Мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет на момент подписания ИС.

   Тип участника и характеристики заболевания

3. Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный местно-распространенный или метастатический НМРЛ, не подлежащий радикальной терапии.
4. Документированные чувствительные мутации EGFR (делеция экзона 19, мутация L858R) до терапии EGFR-TKI первой линии.

5. Документированная рентгенологическая прогрессия на лечении первой линии монотерапией осимертинибом или осимертинибом в комбинации с химиотерапией:

   • Участники, получавшие осимертиниб в адъювантном режиме, могут быть включены, если прогрессия произошла < 6 месяцев после последней дозы.
   • Участники должны быть наивными к иммунотерапии (т.е. ингибитору белка программируемой клеточной смерти 1 [PD-1], ингибитору лиганда белка программируемой клеточной смерти 1 [PD-L1], ингибитору цитотоксического T-лимфоцитарного белка 4) в метастатическом режиме.
   • Предыдущая иммунотерапия в неоадъювантном или адъювантном режиме допустима при условии, что лечение было завершено более чем за 6 месяцев до диагностики метастатического/рецидивирующего заболевания.

6. Обязательное предоставление необходимого количества образцов опухолевой ткани в формате FFPE для тестирования на мутации PIK3CA и/или мутации AKT1 и/или потерю функции (LOF) PTEN, которые соответствуют следующим требованиям:

   • Получены после прогрессии на предыдущей монотерапии осимертинибом или осимертинибом в комбинации с химиотерапией в качестве лечения первой линии.
   • Образец должен соответствовать требованиям, определенным в Руководстве центральной лаборатории и Руководстве по диагностическому тестированию.
   • Иметь изменения PIK3CA и/или AKT1 и/или PTEN, определенные с помощью NGS-тестирования в назначенной спонсором центральной лаборатории на образце опухоли, собранном после прогрессии на предыдущем лечении осимертинибом.
7. По крайней мере один очаг, ранее не облученный, не подвергавшийся биопсии в период скрининга, который можно точно измерить на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, у которых короткая ось должна быть ≥15 мм) с помощью КТ или МРТ, который подходит для точных повторных измерений. Если существует только один измеримый очаг, его можно использовать, если сканирование для оценки опухоли на исходном уровне выполнено не менее чем через 14 дней после сбора образца опухоли при скрининге.

8. Адекватный резерв костного мозга и функция органов, как указано ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5x10^9/л.
   • Количество тромбоцитов ≥100x10^9/л.
   • Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л.
   • Общий билирубин ≤1,5 раза верхней границы нормы (ВГН) или ≤3 раза ВГН при наличии документированного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печень.
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 ВГН (или ≤5 ВГН при наличии метастазов в печень).
   • Сывороточный креатинин ≤1,5 ВГН или клиренс креатинина (CCr) ≥50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только при уровне креатинина >1,5 раза ВГН.
9. Общий статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

10. Пациенты с вирусом гепатита B (HBV) имеют право на включение только при выполнении всех следующих критериев:

    • Отсутствие ко-инфекции вирусом гепатита C (HCV) или истории ко-инфекции HCV.
    • Отсутствие инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
    • Участники с активной инфекцией HBV имеют право, если они:
    • Получают противовирусное лечение не менее 6 недель до начала лечения в исследовании, уровень ДНК HBV подавлен до <100 МЕ/мл, а уровень трансаминаз ниже ВГН.
    • Участники с разрешенной или хронической инфекцией HBV имеют право, если они:
    • Отрицательны по HBsAg и положительны по антителам к ядру гепатита B [anti-HBc IgG или total anti-HBc Ab]. Кроме того, пациенты должны быть направлены к местному гепатологу и лечиться в соответствии с местными рекомендациями.

    или

    • Положительны по HBsAg, но более 6 месяцев имеют уровень трансаминаз ниже ВГН и уровень ДНК HBV ниже <100 МЕ/мл или ниже предела обнаружения доступного на месте тест-набора (т.е. находятся в состоянии неактивного носительства). Кроме того, пациенты должны получать противовирусную профилактику за 2-4 недели до начала лечения в исследовании.

    Пациенты с ВИЧ имеют право на включение только при выполнении всех следующих критериев:

    • Отсутствие ко-инфекции HBV/HCV.
    • Неопределяемая вирусная нагрузка РНК в течение 6 месяцев.
    • Количество CD4+ >350 клеток/мкл.
    • Отсутствие в анамнезе оппортунистических инфекций, определяющих СПИД, в течение последних 12 месяцев.

    Стабильность в течение не менее 4 недель на одних и тех же противовирусных препаратах.

11. Способность глотать и удерживать пероральные препараты.
12. Готовность и способность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения. Репродукция

13. Женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции и иметь отрицательный тест на беременность до начала приема препарата, если они детородного возраста, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала, соответствуя одному из следующих критериев при скрининге:

    • Постменопауза, определяемая как возраст 50 лет и старше и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных методов лечения.
    • Женщины младше 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев и более после прекращения экзогенных гормональных методов лечения, а уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения.
    • Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

    Дополнительная информация в Приложении C (Определение женщин детородного возраста и допустимые методы контрацепции).

14. Мужчины-участники должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию. Критерии исключения

Медицинские состояния

1. Пациенты с сопутствующими драйверными мутациями, для которых существуют одобренные на местном уровне таргетные терапии (например, амплификация MET), будут исключены.
2. В анамнезе интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), лекарственное ИЗЛ, лучевой пневмонит, потребовавший лечения стероидами, или любые признаки клинически активного ИЗЛ.

3. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующего:

   • Уровень глюкозы натощак ≥7,0 ммоль/л (126 мг/дл) или через 2 часа после приема раствора глюкозы уровень глюкозы в крови ≥11,1 ммоль/л (200 мг/дл).
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 ммоль/моль) при скрининге. Примечание: для любого пациента с признаками нарушения контроля глюкозы или инсулинорезистентности обратитесь к Руководству по управлению токсичностью капивасертиба.

4. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активные геморрагические диатезы, которые, по мнению исследователя, делают участие пациента в исследовании нежелательным или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активная инфекция (например, пациенты, получающие лечение от инфекции), включая гепатит C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или активная неконтролируемая инфекция вирусом гепатита B (HBV), или активная туберкулезная инфекция (клиническая оценка может включать клинический анамнез, физикальное обследование и рентгенологические данные, или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).

   • Скрининг на хронические состояния не требуется.

5. Компрессия спинного мозга, лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда они бессимптомны, стабильны и не требуют приема стероидов в течение не менее 4 недель до начала исследуемого вмешательства.

6. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Средний скорректированный интервал QT в покое >470 мсек, полученный из трех электрокардиограмм (ЭКГ), с использованием значения QTc, полученного на аппарате ЭКГ в клинике скрининга.
   • В анамнезе удлинение QT, связанное с другими лекарственными средствами, которое потребовало отмены этого препарата.
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада III степени и атриовентрикулярная блокада II степени.
   • Значимый в анамнезе аритмии (например, мультифокальные желудочковые экстрасистолы, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия), которая симптоматична или требует лечения (Общая терминология критериев нежелательных явлений [CTCAE] степень 3), симптоматичная или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Участники с фибрилляцией предсердий, контролируемой медикаментозно, или аритмиями, контролируемыми кардиостимуляторами, могут быть допущены к участию в исследовании по усмотрению Исследователя с рекомендацией консультации кардиолога.

   • Пациенты с любыми факторами, повышающими риск удлинения QT или риск аритмических событий, такими как электролитные нарушения, включая:

     • Гипокалиемия |* ≥ степень 2 по CTCAE.
     • Сердечная недостаточность, врожденный синдром удлиненного QT, семейный анамнез синдрома удлиненного QT, или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства, или любой сопутствующий препарат, известный своим свойством удлинять интервал QT и вызывать Torsade de Pointes.
     • Коррекция электролитных нарушений должна быть документирована до первой дозы.
   • Наличие в предшествующие 6 месяцев любой из следующих процедур или состояний: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность II функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
7. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением злокачественного новообразования, леченного с радикальной целью, без известного активного заболевания ≥2 года до первой дозы исследуемого продукта (ИП) и с низким потенциалом риска рецидива. Исключения включают адекватно удаленный немеланомный рак кожи и радикально леченное заболевание in situ.
8. Любые неразрешенные токсичности от предыдущей терапии выше степени 1 по CTCAE на момент начала лечения в исследовании, за исключением алопеции и нейропатии, связанной с предыдущей платиновой терапией, степени 2. Участники с необратимой токсичностью, которая, по мнению Исследователя, не ожидается усугубляемой исследуемым вмешательством, могут быть включены (например, потеря слуха).
9. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, которые могут препятствовать адекватному всасыванию, распределению, метаболизму или выведению ИП.

10. Любое другое заболевание, находка при физикальном обследовании или результат клинического лабораторного исследования, которые, по мнению исследователя, дают разумные основания подозревать заболевание или состояние, противопоказанное к применению исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов, подвергнуть пациента высокому риску осложнений от лечения или препятствовать получению информированного согласия.

    Предшествующая/сопутствующая терапия

11. Предыдущее или текущее лечение EGFR-TKI третьего поколения, кроме осимертиниба.
12. Предыдущее или текущее лечение любыми ингибиторами пути PI3K/AKT, включая, но не ограничиваясь: капивасертибом или другими ингибиторами AKT, ингибиторами PI3K или агентами, нацеленными на ключевые узлы этого пути (например, терапии, модулирующие PTEN).
13. Одновременное использование растительных или натуральных продуктов, предназначенных для лечения или профилактики любого типа рака.
14. Широкопольная лучевая терапия (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций-89), проведенная ≤28 дней, или ограниченная лучевая терапия для паллиативных целей ≤14 дней до начала исследуемого вмешательства, или отсутствие восстановления от побочных эффектов такой терапии.
15. Обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства или ожидаемая необходимость в обширном хирургическом вмешательстве во время исследования. Разрешаются процедуры, такие как установка сосудистого доступа, биопсия через медиастиноскопию или биопсия через видеоассистированную торакоскопическую хирургию (VATS).
16. Системная терапия: Предыдущее воздействие любых противоопухолевых агентов, кроме указанных в протоколе (например, гормональная терапия, такая как агонисты лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона [LHRH]), без соответствующего периода отмывки до включения, например, включение в течение 3 периодов полувыведения для малых молекул противоопухолевых агентов или в течение 4 недель для любых антител-содержащих противоопухолевых агентов.

17. Участники, которые в настоящее время получают (или не могут прекратить использование до получения первой дозы исследуемого лечения) лекарственные препараты или растительные добавки, известные как сильные индукторы (не менее чем за 3 недели до), умеренные индукторы (не менее чем за 2 недели до) или сильные ингибиторы CYP3A4 (не менее чем за 2 недели до). Все участники должны стараться избегать одновременного использования любых лекарственных препаратов, растительных добавок и/или употребления продуктов с известным индуцирующим или ингибирующим действием на CYP3A4. Любой сопутствующий препарат, который может влиять на безопасность и эффективность осимертиниба на основе информации по назначению осимертиниба и местных клинических рекомендаций.

    Предшествующий/сопутствующий опыт клинического исследования

18. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым вмешательством или исследуемым лекарственным устройством, введенным в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства, или одновременное включение в другое клиническое исследование, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения интервенционного исследования.

    Другие исключения

19. В анамнезе гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам капивасертиба или осимертиниба или препаратам со сходной химической структурой или классом.
20. Женщины, которые в настоящее время беременны (подтверждено положительным тестом на беременность), кормят грудью или планируют беременность.
21. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу исследователя, так и/или персоналу на месте исследования).