Osimertinib plus capivasertib w NSCLC z mutacjami PIK3CA/AKT1/PTEN po wcześniejszym leczeniu osimertynibem w 1. linii (Precision)

Kryteria włączenia

Świadoma zgoda

1. Dostarczenie podpisanej i datowanej pisemnej formularza świadomej zgody (ICF) przed wszelkimi obowiązkowymi i nieobowiązkowymi procedurami, pobraniami próbek i analizami specyficznymi dla badania.

   Wiek

2. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat w momencie podpisywania ICF.

   Typ uczestnika i charakterystyka choroby

3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) bez możliwości leczenia radykalnego.
4. Udokumentowane czułe mutacje EGFR (delecja eksonu 19, mutacja L858R) przed pierwszoliniową terapią EGFR-TKI.

5. Udokumentowana radiologiczna progresja podczas pierwszoliniowego leczenia Osimertynibem w monoterapii lub Osimertynibem w połączeniu z chemioterapią:

   • Uczestnicy leczeni Osimertynibem w ustawieniu adjuwantowym mogą zostać włączeni, jeśli progresja wystąpiła < 6 miesięcy po ostatniej dawce.
   • Uczestnicy muszą być naiwni wobec immunoterapii (tj. inhibitora białka programowanej śmierci komórki 1 [PD-1], inhibitora ligandu białka programowanej śmierci komórki 1 [PD-L1], inhibitora białka związanego z limfocytami T cytotoksycznymi 4) w ustawieniu przerzutowym.
   • Poprzednia immunoterapia w ustawieniu neoadjuwantowym lub adjuwantowym jest dopuszczalna, pod warunkiem że leczenie zakończono ponad 6 miesięcy przed zdiagnozowaniem choroby przerzutowej/nawrotowej.

6. Obowiązkowe dostarczenie wymaganej liczby próbek tkanki nowotworowej FFPE do testowania mutacji PIK3CA i/lub mutacji AKT1 i/lub mutacji utraty funkcji (LOF) PTEN, które spełniają następujące wymagania:

   • Pobrane po progresji podczas poprzedniego leczenia Osimertynibem w monoterapii lub Osimertynibem w połączeniu z chemioterapią jako leczenie pierwszoliniowe.
   • Próbka musi spełniać wymagania określone w Podręczniku Laboratorium Centralnego i Podręczniku Testów Diagnostycznych.
   • Posiadać zmiany PIK3CA i/lub AKT1 i/lub PTEN określone za pomocą testowania NGS przez wyznaczone przez sponsora laboratorium centralne na próbce guza pobranej po progresji podczas poprzedniego leczenia Osimertynibem.
7. Co najmniej jedna zmiana, nie wcześniej napromieniana, nie poddana biopsji w okresie badań przesiewowych, którą można dokładnie zmierzyć w punkcie wyjścia jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć oś krótką ≥ 15 mm) za pomocą TK lub MRI, nadająca się do dokładnych powtarzanych pomiarów. Jeśli istnieje tylko jedna mierzalna zmiana, dopuszcza się jej użycie, jeśli skany oceny guza w punkcie wyjścia wykonano co najmniej 14 dni po pobraniu próbki guza w badaniach przesiewowych.

8. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego i funkcja narządów następująco:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1.5x10⁹/L.
   • Liczba płytek krwi ≥100x10⁹/L.
   • Hemoglobina (Hb) ≥90g/L.
   • Całkowita bilirubina ≤1.5-krotność górnej granicy normy (ULN) lub ≤3-krotność ULN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (niezwiązana hiperbilirubinemia) lub przerzutów do wątroby.
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2.5 ULN (lub ≤5 ULN w obecności przerzutów do wątroby).
   • Kreatynina w surowicy ≤1.5 ULN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥50mL/min (zmierzony lub obliczony według równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy kreatynina jest >1.5-krotnością ULN.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

10. Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) kwalifikują się do włączenia tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie następujące kryteria:

    • Wykazany brak koinfekcji wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wywiad koinfekcji HCV
    • Wykazany brak zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
    • Uczestnicy z aktywnym zakażeniem HBV kwalifikują się, jeśli:
    • Otrzymują leczenie przeciwwirusowe przez co najmniej 6 tygodni przed leczeniem w badaniu, DNA HBV jest supresjonowane do <100 IU/mL, a poziomy transaminaz są poniżej ULN.
    • Uczestnicy z wygasłym lub przewlekłym zakażeniem HBV kwalifikują się, jeśli:
    • Są negatywni dla HBsAg i pozytywni dla przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc IgG lub całkowite anty-HBc Ab]. Ponadto pacjenci powinni zostać skierowani do lokalnego hepatologa i leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

    lub

    • Pozytywni dla HBsAg, ale przez > 6 miesięcy mieli poziomy transaminaz poniżej ULN i poziomy DNA HBV poniżej <100 IU/mL lub poniżej wykrywalnego limitu lokalnie dostępnego zestawu testowego (tj. są w stanie nieaktywnego nosicielstwa). Ponadto pacjenci muszą otrzymywać profilaktykę przeciwwirusową przez 2-4 tygodnie przed leczeniem w badaniu.

    Pacjenci z HIV kwalifikują się do włączenia tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie następujące kryteria:

    • Wykazany brak koinfekcji HBV/HCV
    • Niewykrywalne obciążenie wirusem RNA przez 6 miesięcy
    • Liczba CD4+ >350 komórek/µL
    • Brak wywiadu oportunistycznych zakażeń definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy

    Stabilni przez co najmniej 4 tygodnie na tych samych lekach przeciw HIV.

11. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
12. Gotowość i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji. Rozmnażanie

13. Kobiety muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne i muszą mieć negatywny test ciążowy przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli są w wieku rozrodczym, lub muszą mieć dowód niepłodności, spełniając jedno z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych:

    • Okres pomenopauzalny zdefiniowany jako wiek 50 lat lub więcej i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych leczenia hormonalnego.
    • Kobiety poniżej 50 roku życia byłyby uznane za pomenopauzalne, jeśli były bez miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu egzogennego leczenia hormonalnego i z poziomami LH i FSH w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
    • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronną owariektomię lub obustronną salpingektomię, ale nie podwiązanie jajowodów.

    Więcej informacji w Załączniku C (Definicja kobiet w wieku rozrodczym i akceptowalne metody antykoncepcyjne).

14. Uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi stosować antykoncepcję barierową. Kryteria wyłączenia

Stany medyczne

1. Pacjenci z równoczesnymi kierunkowymi mutacjami napędowymi z lokalnie zatwierdzonymi terapiami celowanymi (np. amplifikacja MET) zostaną wykluczeni.
2. Przebyta historia chorób śródmiąższowych płuc (ILD), ILD wywołanych lekami, popromiennego zapalenia płuc wymagającego leczenia steroidami lub jakiekolwiek dowody klinicznie aktywnego ILD.

3. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy zdefiniowane jako:

   • Glukoza na czczo ≥7.0 mmol/L (126 mg/dL) lub 2 godziny po spożyciu roztworu glukozy, glukoza we krwi ≥11.1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8.0% (63.9 mmol/mol) podczas badań przesiewowych. Uwaga: dla każdego pacjenta z dowodami zaburzonej kontroli glikemii lub insulinooporności odnieś się do Wytycznych Zarządzania Toksycznością Capivasertibu.

4. Jakiekolwiek dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia i aktywnych skaz krwotocznych, które w opinii badacza sprawiają, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub które mogłyby zagrozić przestrzeganiu protokołu, lub aktywne zakażenie (np. pacjenci otrzymujący leczenie z powodu zakażenia), w tym wirusem zapalenia wątroby typu C i ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), lub aktywne niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lub aktywne zakażenie gruźlicą (ocena kliniczna, która może obejmować wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiograficzne, lub testy na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką).

   • Badanie przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie jest wymagane.

5. Ucisk na rdzeń kręgowy, przerzuty oponowe lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, stabilne i nie wymagają steroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

6. Jakiekolwiek z następujących kryteriów kardiologicznych:

   • Średni skorygowany odstęp QTc w spoczynku >470 ms, uzyskany z potrójnych elektrokardiogramów (EKG), przy użyciu wartości QTc pochodzącej z aparatu EKG w klinice badań przesiewowych.
   • Wywiad wydłużenia QT związanego z innymi lekami, które wymagało przerwania podawania tego leku.
   • Jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia i blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia.
   • Wywiad medyczny istotny z powodu arytmii (np. wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy), która jest objawowa lub wymaga leczenia (Wspólne Kryteria Terminologii Zdarzeń Niepożądanych [CTCAE] Stopień 3), objawowy lub niekontrolowany migotanie przedsionków pomimo leczenia, lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Uczestnicy z migotaniem przedsionków kontrolowanym lekami lub arytmiami kontrolowanymi przez rozruszniki serca mogą zostać dopuszczeni do badania na podstawie oceny badacza z zalecaną konsultacją kardiologiczną.

   • Pacjent z jakimikolwiek czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia QTc lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takimi jak nieprawidłowości elektrolitowe, w tym:

     • Hipokaliemia |* ≥ Stopień 2 CTCAE.
     • Niewydolność serca, wrodzony zespół długiego QT, wywiad rodzinny zespołu długiego QT, lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia u krewnych pierwszego stopnia lub jakiekolwiek jednoczesne leki znane z wydłużania odstępu QT i powodowania torsade de pointes.
     • Korekcja nieprawidłowości elektrolitowych powinna być udokumentowana przed pierwszą dawką.
   • Doświadczenie któregokolwiek z następujących zabiegów lub stanów w ciągu poprzednich 6 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca w klasie 2 według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).
7. Wywiad innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworu leczonego z intencją radykalną bez znanej aktywnej choroby ≥2 lata przed pierwszą dawką produktu badawczego (IP) i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu. Wyjątki obejmują odpowiednio wyciętego raka skóry innego niż czerniak i radykalnie leczoną chorobę in situ.
8. Jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii większe niż stopień 1 CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia w badaniu, z wyjątkiem łysienia i neuropatii związanej z wcześniejszą terapią platyną stopnia 2. Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością, która w opinii badacza nie powinna się rozsądnie spodziewać zaostrzenia przez interwencję badawczą, mogą zostać włączeni (np. utrata słuchu).
9. Oporna nudności i wymioty, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niemożność połknięcia sformułowanego produktu lub wcześniejsza znacząca resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednią absorpcję, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie IP.

10. Jakakolwiek inna choroba, wynik badania fizykalnego lub wynik badania laboratoryjnego, które w opinii badacza dają uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania leku badawczego, może wpłynąć na interpretację wyników, narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia lub zakłócać uzyskanie świadomej zgody.

    Poprzednia/łączna terapia

11. Poprzednie lub obecne leczenie EGFR-TKI trzeciej generacji innym niż Osimertynib.
12. Poprzednie lub obecne leczenie jakimikolwiek inhibitorami szlaku PI3K/AKT, w tym, ale nie ograniczając się do: Capivasertibu lub innych inhibitorów AKT, inhibitorów PI3K, lub środków celujących w kluczowe węzły tego szlaku (np. terapie modulujące PTEN).
13. Jednoczesne stosowanie ziołowych lub naturalnych produktów przeznaczonych jako leczenie lub profilaktyka jakiegokolwiek typu nowotworu.
14. Szerokopolowa radioterapia (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) podana ≤ 28 dni lub ograniczone pole napromieniania w celu leczenia paliatywnego ≤ 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej lub brak powrotu do zdrowia po skutkach ubocznych takiej terapii.
15. Duża operacja lub znaczący uraz w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki interwencji badawczej lub przewidywana potrzeba dużej operacji podczas badania. Zabiegi takie jak założenie dostępu naczyniowego, biopsja poprzez mediastinoskopię lub biopsja poprzez torakoskopię wspomaganą wideo (VATS) są dozwolone.
16. Terapia systemowa: Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek środki przeciwnowotworowe inne niż określone w protokole (np. terapia hormonalna taka jak agoniści hormonu uwalniającego hormon luteinizujący [LHRH]) bez odpowiedniego okresu wypłukania przed rejestracją, na przykład rejestracja w ciągu 3 okresów półtrwania małocząsteczkowego środka przeciwnowotworowego lub w ciągu 4 tygodni dla jakichkolwiek przeciwciałowych środków przeciwnowotworowych.

17. Uczestnicy obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki leczenia w badaniu) leki lub suplementy ziołowe znane jako silne induktory (co najmniej 3 tygodnie wcześniej), umiarkowane induktory (co najmniej 2 tygodnie wcześniej) lub silne inhibitory CYP3A4 (co najmniej 2 tygodnie wcześniej). Wszyscy uczestnicy muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i/lub spożywania pokarmów o znanych efektach indukcyjnych lub hamujących na CYP3A4. Jakikolwiek lek towarzyszący, który może zakłócać bezpieczeństwo i skuteczność Osimertynibu na podstawie informacji o przepisywaniu Osimertynibu i lokalnych wytycznych klinicznych.

    Poprzednie/łączne doświadczenie w badaniach klinicznych

18. Udział w innym badaniu klinicznym z interwencją badawczą lub badanym produktem leczniczym podawanym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej lub równoczesna rejestracja w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub podczas okresu obserwacji badania interwencyjnego.

    Inne wykluczenia

19. Wywiad nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze Capivasertibu lub Osimertynibu lub leki o podobnej strukturze chemicznej lub klasie.
20. Kobiety obecnie w ciąży (potwierdzone pozytywnym testem ciążowym) lub karmiące piersią lub planujące ciążę.
21. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badacza, jak i/lub personelu w miejscu badania).