Osimertinib più Capivasertib nel NSCLC con alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN dopo precedente Osimertinib di prima linea (Precision)

Criteri di inclusione

Consenso informato

1. Fornitura di un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato, scritto, prima di qualsiasi procedura specifica dello studio obbligatoria e non obbligatoria, campionamento e analisi

   Età

2. Uomini o donne di età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.

   Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia

3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, non suscettibile di terapia curativa.
4. Mutazioni sensibili di EGFR documentate (delezione dell'esone 19, mutazione L858R) prima della terapia EGFR-TKI di prima linea.

5. Progressione radiologica documentata durante il trattamento di prima linea con monoterapia Osimertinib o Osimertinib più chemioterapia:

   • I partecipanti trattati con Osimertinib in ambito adiuvante possono essere inclusi se la progressione si è verificata < 6 mesi dopo l'ultima dose.
   • I partecipanti devono essere naive all'immunoterapia (cioè, inibitore della proteina 1 di morte cellulare programmata [PD-1], inibitore del ligando 1 della proteina 1 di morte cellulare programmata [PD-L1], inibitore della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici) in ambito metastatico.
   • L'immunoterapia precedente in ambito neoadiuvante o adiuvante è accettabile a condizione che il trattamento sia stato completato più di 6 mesi prima che la malattia metastatica/recidivante fosse diagnosticata.

6. Fornitura obbligatoria del numero richiesto di campioni di tessuto tumorale in FFPE per il test delle mutazioni PIK3CA e/o delle mutazioni AKT1 e/o delle mutazioni di perdita di funzione (LOF) di PTEN, che soddisfi i seguenti requisiti:

   • Ottenuti dopo la progressione durante la precedente monoterapia Osimertinib o Osimertinib più chemioterapia come trattamento di prima linea.
   • Il campione deve soddisfare i requisiti definiti nel Manuale del Laboratorio Centrale e nel Manuale dei Test Diagnostici.
   • Avere alterazioni di PIK3CA e/o AKT1 e/o PTEN determinate mediante test NGS da un laboratorio centrale designato dallo sponsor su campione tumorale raccolto dopo la progressione durante il precedente trattamento con Osimertinib.
7. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, non sottoposta a biopsia durante il periodo di screening, che possa essere misurata accuratamente al basale come ≥ 10 mm nel diametro maggiore (tranne i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con TC o RM, idonea per misurazioni ripetute accurate. Se esiste solo una lesione misurabile, è accettabile utilizzarla se le scansioni di valutazione tumorale al basale vengono eseguite almeno 14 giorni dopo la raccolta del campione tumorale di screening.

8. Adeguata riserva midollare e funzione d'organo come segue:

   • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.5x10⁹/L.
   • Conteggio piastrinico ≥100x10⁹/L.
   • Emoglobina (Hb) ≥90g/L.
   • Bilirubina totale ≤1.5 volte il limite superiore del normale (ULN) o ≤3 volte ULN in presenza di Sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
   • Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤2.5ULN (o ≤5 ULN in presenza di metastasi epatiche).
   • Creatinina sierica ≤1.5 ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥50mL/min (misurata o calcolata con l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1.5 volte ULN.
9. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.

10. I pazienti con virus dell'epatite B (HBV) sono eleggibili per l'inclusione solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

    • Dimostrata assenza di coinfezione da virus dell'epatite C (HCV) o anamnesi di coinfezione da HCV
    • Dimostrata assenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
    • I partecipanti con infezione da HBV attiva sono eleggibili se:
    • Stanno ricevendo trattamento antivirale per almeno 6 settimane prima del trattamento dello studio, il DNA dell'HBV è soppresso a <100 IU/mL e i livelli delle transaminasi sono inferiori all'ULN.
    • I partecipanti con un'infezione da HBV risolta o cronica sono eleggibili se:
    • Negativi per HBsAg e positivi per anticorpi anti-core dell'epatite B [anti-HBc IgG o anti-HBc Ab totale]. Inoltre, i pazienti dovrebbero essere indirizzati a un epatologo locale e trattati secondo le linee guida locali.

    oppure

    • Positivi per HBsAg, ma per > 6 mesi hanno avuto livelli di transaminasi inferiori all'ULN e livelli di DNA dell'HBV inferiori a <100 IU/mL o inferiori al limite di rilevabilità del kit di test disponibile localmente (cioè, sono in uno stato di portatore inattivo). Inoltre, i pazienti devono ricevere profilassi antivirale per 2-4 settimane prima del trattamento dello studio.

    I pazienti con HIV sono eleggibili per l'inclusione solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

    • Dimostrata assenza di coinfezione HBV/HCV
    • Carica virale RNA non rilevabile per 6 mesi
    • Conteggio di CD4+ >350 cellule/µL
    • Nessuna anamnesi di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi

    Stabile per almeno 4 settimane con gli stessi farmaci anti-HIV.

11. Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
12. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure dello studio e di follow-up. Riproduzione

13. Le donne devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se in età fertile, oppure devono avere evidenza di non essere in età fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    • Post-menopausa definita come età di 50 anni o più e amenorroica per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
    • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausale per l'istituzione.
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ooforectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.

    Ulteriori informazioni nell'Appendice C (Definizione di donna in età fertile e metodi contraccettivi accettabili).

14. I partecipanti maschi devono essere disposti a utilizzare la contraccezione a barriera. Criteri di esclusione

Condizioni mediche

1. Saranno esclusi i pazienti che presentano mutazioni driver azionabili concomitanti con terapie mirate approvate localmente (es. amplificazione MET).
2. Anamnesi medica di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto trattamento steroideo, o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.

3. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio definite da uno qualsiasi dei seguenti:

   • Glucosio a digiuno ≥7.0 mmol/L (126 mg/dL) o 2 ore dopo l'assunzione di soluzione di glucosio, glicemia ≥11.1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8.0% (63.9 mmol/mol) allo screening. Nota: per qualsiasi paziente con evidenza di controllo glicemico alterato o resistenza all'insulina, fare riferimento alle Linee guida per la gestione della tossicità del Capivasertib.

4. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione non controllata e diatesi emorragica attiva, che a giudizio dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente alla sperimentazione o che comprometterebbe l'adesione al protocollo, o infezione attiva (es. pazienti che ricevono trattamento per infezione) inclusa epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o infezione attiva non controllata da virus dell'epatite B (HBV), o infezione attiva da tubercolosi (valutazione clinica che può includere anamnesi clinica, esame fisico e reperti radiografici, o test per la tubercolosi in linea con la pratica locale).

   • Lo screening per condizioni croniche non è richiesto.

5. Compressione del midollo spinale, metastasi leptomeningee o metastasi cerebrali a meno che asintomatiche, stabili e non richiedenti steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

6. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • QTc corretto medio a riposo >470 msec, ottenuto da elettrocardiogrammi (ECG) triplicati, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina ECG della clinica di screening.
   • Anamnesi di prolungamento del QT associato ad altri farmaci che ha richiesto la sospensione di quel farmaco.
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, conduzione o morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado.
   • Anamnesi medica significativa per aritmia (es. contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grado 3), fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento, o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. Ai partecipanti con fibrillazione atriale controllata da farmaci o aritmie controllate da pacemaker può essere consentito di entrare nello studio sulla base del giudizio dello Sperimentatore con raccomandata consultazione cardiologica.

   • Paziente con qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o rischio di eventi aritmici come anomalie elettrolitiche tra cui:

     • Ipokaliemia |* ≥ Grado 2 CTCAE.
     • Insufficienza cardiaca, sindrome del QT lungo congenita, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo, o morte improvvisa inspiegata sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare Torsade de Pointes.
     • La correzione delle anomalie elettrolitiche deve essere documentata prima della prima dose.
   • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: bypass aorto-coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association (NYHA) Grado 2.
7. Anamnesi di un'altra neoplasia primaria eccetto per neoplasia trattata con intento curativo senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose del prodotto in sperimentazione (IP) e a basso rischio potenziale di recidiva. Le eccezioni includono carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato e malattia in situ trattata in modo curativo.
8. Qualsiasi tossicità non risolta da terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento dello studio, tranne alopecia e neuropatia correlata a precedente terapia a base di platino di grado 2. Possono essere inclusi partecipanti con tossicità irreversibile che, a giudizio dello Sperimentatore, non è ragionevolmente previsto che sia esacerbata dall'intervento dello studio (es. perdita dell'udito).
9. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione dell'IP.

10. Qualsiasi altra malattia, reperto all'esame fisico o reperto di laboratorio clinico che, a giudizio dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, possa influenzare l'interpretazione dei risultati, renda il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento o interferisca con l'ottenimento del consenso informato.

    Terapia precedente/concomitante

11. Trattamento precedente o attuale con un EGFR-TKI di terza generazione diverso da Osimertinib.
12. Trattamento precedente o attuale con qualsiasi inibitore della via PI3K/AKT, inclusi ma non limitati a: Capivasertib o altri inibitori di AKT, inibitori di PI3K, o agenti che mirano a nodi chiave in questa via (es. terapie che modulano PTEN).
13. Uso concomitante di prodotti erboristici o naturali intesi come trattamento o profilassi per qualsiasi tipo di cancro.
14. Radioterapia a campo largo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) somministrata ≤ 28 giorni o radioterapia a campo limitato per palliazione ≤ 14 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio o non recupero dagli effetti collaterali di tale terapia.
15. Chirurgia maggiore o trauma significativo entro 4 settimane dalla prima dose dell'intervento dello studio o necessità anticipata di chirurgia maggiore durante lo studio. Procedure come il posizionamento di accesso vascolare, biopsia mediante mediastinoscopia o biopsia mediante chirurgia toracoscopica video-assistita (VATS) sono consentite.
16. Terapia sistemica: Esposizione precedente a qualsiasi agente antitumorale diverso da quelli specificati nel protocollo (es. terapia ormonale come agonisti dell'ormone rilasciante la luteinizzante [LHRH]) senza un appropriato periodo di washout prima dell'arruolamento, ad esempio, arruolamento entro 3 emivite di un agente antitumorale a piccola molecola, o entro 4 settimane per qualsiasi agente antitumorale a base di anticorpi.

17. Partecipanti che attualmente ricevono (o non possono interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento dello studio) farmaci o integratori erboristici noti per essere forti induttori (almeno 3 settimane prima), induttori moderati (almeno 2 settimane prima) o forti inibitori del CYP3A4 (almeno 2 settimane prima). Tutti i partecipanti devono cercare di evitare l'uso concomitante di qualsiasi farmaco, integratore erboristico e/o ingestione di alimenti con effetti induttori o inibitori noti sul CYP3A4. Qualsiasi farmaco concomitante che possa interferire con la sicurezza e l'efficacia di Osimertinib in base alle informazioni prescrittive di Osimertinib e alle linee guida cliniche locali.

    Esperienza di studio clinico precedente/concomitante

18. Partecipazione a un altro studio clinico con un intervento dello studio o dispositivo medicinale sperimentale somministrato nelle 4 settimane precedenti la prima dose dell'intervento dello studio o arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.

    Altre esclusioni

19. Anamnesi di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di Capivasertib o Osimertinib o a farmaci con struttura chimica o classe simile.
20. Donne che sono attualmente in gravidanza (confermata con test di gravidanza positivo) o in allattamento o che pianificano una gravidanza.
21. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello Sperimentatore che/o al personale del sito dello studio).