Osimertinib plus Capivasertib bei NSCLC mit PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen nach vorheriger 1L-Osimertinib-Therapie (Precision)

Einschlusskriterien

Aufgeklärte Einwilligung

1. Vorlage einer unterzeichneten und datierten, schriftlichen Einverständniserklärung (ICF) vor allen obligatorischen und nicht-obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenentnahmen und Analysen

   Alter

2. Männliches oder weibliches Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF.

   Teilnehmertyp und Krankheitsmerkmale

3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-plattenepitheliales lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, das nicht für eine kurative Therapie geeignet ist.
4. Dokumentierte EGFR-sensible Mutationen (Exon19-Deletion, L858R-Mutation) vor der Erstlinien-EGFR-TKI-Therapie.

5. Dokumentiertes radiologisches Fortschreiten unter Erstlinienbehandlung mit Osimertinib-Monotherapie oder Osimertinib plus Chemotherapie:

   • Teilnehmer, die mit Osimertinib im adjuvanten Setting behandelt wurden, können eingeschlossen werden, wenn das Fortschreiten < 6 Monate nach der letzten Dosis auftrat.
   • Teilnehmer müssen im metastasierten Setting immuntherapienaiv (d.h. Programmed Cell Death Protein 1 [PD-1]-Inhibitor, Programmed Cell Death Protein 1 Ligand 1 [PD-L1]-Inhibitor, Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4-Inhibitor) sein.
   • Eine frühere Immuntherapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting ist akzeptabel, sofern die Behandlung mehr als 6 Monate vor der Diagnose einer metastasierten/rezidivierenden Erkrankung abgeschlossen wurde.

6. Verpflichtende Bereitstellung der erforderlichen Anzahl von FFPE-Tumorgewebeproben für PIK3CA-Mutationen und/oder AKT1-Mutationen und/oder PTEN-Loss-of-Function (LOF)-Mutationstests, die folgende Anforderungen erfüllen:

   • Nach Fortschreiten unter vorheriger Osimertinib-Monotherapie oder Osimertinib plus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung entnommen.
   • Die Probe muss die im zentralen Laborhandbuch und Diagnosetesthandbuch definierten Anforderungen erfüllen.
   • PIK3CA- und/oder AKT1- und/oder PTEN-Alterationen, bestimmt durch NGS-Tests eines vom Sponsor benannten zentralen Labors an einer nach Fortschreiten unter vorheriger Osimertinib-Behandlung entnommenen Tumorprobe.
7. Mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt wurde, während des Screeningzeitraums nicht biopsiert wurde, die zu Studienbeginn genau als ≥10 mm im längsten Durchmesser gemessen werden kann (außer Lymphknoten, die einen kurzen Achsendurchmesser von ≥15 mm haben müssen) mittels CT oder MRT, die für genaue wiederholte Messungen geeignet ist. Wenn nur eine messbare Läsion existiert, ist es akzeptabel, sie zu verwenden, wenn die Basislinien-Tumorbeurteilungs-Scans mindestens 14 Tage nach der Entnahme der Screening-Tumorprobe durchgeführt werden.

8. Ausreichende Knochenmarkreserve und Organfunktion wie folgt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x10⁹/L.
   • Thrombozytenzahl ≥100x10⁹/L.
   • Hämoglobin (Hb) ≥90g/L.
   • Gesamtbilirubin ≤1,5-fache obere Normgrenze (ULN) oder ≤3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen.
   • Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) ≤2,5 ULN (oder ≤5 ULN bei Lebermetastasen).
   • Serumkreatinin ≤1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥50 mL/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft und Gault); Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin >1,5-fache ULN beträgt.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1.

10. Patienten mit Hepatitis-B-Virus (HBV) sind nur dann für den Einschluss berechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Nachgewiesenes Fehlen einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Co-Infektion oder Vorgeschichte einer HCV-Co-Infektion
    • Nachgewiesenes Fehlen einer Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion
    • Teilnehmer mit aktiver HBV-Infektion sind berechtigt, wenn sie:
    • Seit mindestens 6 Wochen vor Studienbehandlung eine antivirale Behandlung erhalten, HBV-DNA auf <100 IU/mL supprimiert ist und Transaminasespiegel unter ULN liegen.
    • Teilnehmer mit einer ausgeheilten oder chronischen HBV-Infektion sind berechtigt, wenn sie:
    • Negativ für HBsAg und positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc IgG oder total Anti-HBc Ab]. Zusätzlich sollten Patienten an einen lokalen Hepatologen überwiesen und gemäß lokaler Leitlinien behandelt werden.

    oder

    • Positiv für HBsAg, aber seit > 6 Monaten Transaminasespiegel unter ULN und HBV-DNA-Spiegel unter <100 IU/mL oder unter der Nachweisgrenze des lokal verfügbaren Testkits (d.h. sich in einem inaktiven Trägerzustand befinden). Zusätzlich müssen Patienten 2-4 Wochen vor Studienbehandlung eine antivirale Prophylaxe erhalten.

    Patienten mit HIV sind nur dann für den Einschluss berechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Nachgewiesenes Fehlen einer HBV/HCV-Co-Infektion
    • Nicht nachweisbare Virus-RNA-Last seit 6 Monaten
    • CD4+-Zahl von >350 Zellen/µL
    • Keine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion in den letzten 12 Monaten

    Seit mindestens 4 Wochen stabil auf denselben Anti-HIV-Medikamenten.

11. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zurückzuhalten.
12. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachbeobachtungsverfahren einzuhalten. Reproduktion

13. Frauen müssen hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden und müssen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien beim Screening Nachweis über Nicht-Gebärfähigkeit erbringen:

    • Postmenopausal definiert als Alter von 50 Jahren oder mehr und Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
    • Frauen unter 50 Jahren werden als postmenopausal betrachtet, wenn sie seit 12 Monaten oder mehr nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und LH- und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung aufweisen.
    • Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, beidseitige Ovarektomie oder beidseitige Salpingektomie, aber nicht Tubenligatur.

    Weitere Informationen in Anhang C (Definition gebärfähiger Frauen und akzeptable Verhütungsmethoden).

14. Männliche Teilnehmer müssen bereit sein, Barrierenverhütung zu verwenden. Ausschlusskriterien

Medizinische Zustände

1. Patienten mit gleichzeitig vorliegenden behandelbaren Treibermutationen mit lokal zugelassenen zielgerichteten Therapien (z.B. MET-Amplifikation) werden ausgeschlossen.
2. Frühere medizinische Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf klinisch aktive ILD.

3. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, definiert durch eines der folgenden:

   • Nüchternglukose ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL) oder 2 Stunden nach Glukoselösungsaufnahme, Blutzucker ≥11,1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol) beim Screening. Hinweis: Für jeden Patienten mit Hinweisen auf beeinträchtigte Glukosekontrolle oder Insulinresistenz siehe Capivasertib-Toxizitätsmanagement-Leitlinien.

4. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsneigung, die nach Meinung des Prüfers eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Compliance mit dem Protokoll gefährden würden, oder aktive Infektion (z.B. Patienten, die wegen einer Infektion behandelt werden) einschließlich Hepatitis C und Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), oder aktive unkontrollierte Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, oder aktive Tuberkulose-Infektion (klinische Beurteilung, die klinische Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulose-Tests gemäß lokaler Praxis umfassen kann).

   • Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

5. Rückenmarkkompression, leptomeningeale Metastasierung oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, stabil und erfordern seit mindestens 4 Wochen vor Studieninterventionsbeginn keine Steroide.

6. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittlere korrigierte QTc in Ruhe >470 ms, ermittelt aus dreifachen Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts.
   • Vorgeschichte von QT-Verlängerung in Verbindung mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen dieses Medikaments erforderte.
   • Klinisch bedeutsame Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKG, z.B. kompletter Linksschenkelblock, AV-Block dritten Grades und AV-Block zweiten Grades.
   • Medizinische Vorgeschichte mit signifikanter Arrhythmie (z.B. multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch ist oder eine Behandlung erfordert (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3), symptomatische oder unkontrollierte Vorhofflimmern trotz Behandlung, oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Teilnehmer mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern oder durch Schrittmacher kontrollierten Arrhythmien dürfen möglicherweise nach Prüferurteil unter Empfehlung einer Kardiologenkonsultation in die Studie aufgenommen werden.

   • Patient mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Elektrolytanomalien einschließlich:

     • Hypokaliämie ≥ CTCAE Grad 2.
     • Herzinsuffizienz, angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder jegliche begleitende Medikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsade de Pointes verursacht.
     • Korrektur von Elektrolytanomalien sollte vor der ersten Dosis dokumentiert werden.
   • Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantat, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Grad 2.
7. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, außer Malignom, das mit kurativer Absicht behandelt wurde und seit ≥2 Jahren vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP) keine bekannte aktive Erkrankung aufweist und von geringem Rückfallrisiko ist. Ausnahmen umfassen adäquat resezierte nicht-melanozytäre Hautkrebsarten und kurativ behandelte in-situ-Erkrankungen.
8. Nicht abgeklungene Toxizitäten aus vorheriger Therapie größer als CTCAE Grad 1 zum Zeitpunkt des Studienbehandlungsbeginns, außer Alopezie und Grad-2-Neuropathie im Zusammenhang mit vorheriger Platin-Therapie. Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, die nach Meinung des Prüfers nicht vernünftigerweise durch die Studienintervention verschlimmert werden würde, können eingeschlossen werden (z.B. Hörverlust).
9. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische gastrointestinale Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Absorption, Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung von IP verhindern würde.

10. Jede andere Erkrankung, körperlicher Untersuchungsbefund oder klinischer Laborbefund, der nach Meinung des Prüfers einen begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand gibt, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen kann, den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungsnebenwirkungen aussetzt oder die Einholung der informierten Einwilligung beeinträchtigt.

    Vorherige/begleitende Therapie

11. Vorherige oder aktuelle Behandlung mit einem EGFR-TKI der dritten Generation außer Osimertinib.
12. Vorherige oder aktuelle Behandlung mit PI3K/AKT-Signalweg-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Capivasertib oder andere AKT-Inhibitoren, PI3K-Inhibitoren oder Substanzen, die auf Schlüsselknoten in diesem Signalweg abzielen (z.B. PTEN-modulierende Therapien).
13. Gleichzeitige Verwendung von pflanzlichen oder natürlichen Produkten, die als Behandlung oder Prophylaxe für jegliche Art von Krebs gedacht sind.
14. Großfeldbestrahlung (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium-89) verabreicht ≤28 Tage oder limitierte Feldbestrahlung zur Palliation ≤14 Tage vor Studieninterventionsbeginn oder noch nicht erholt von Nebenwirkungen einer solchen Therapie.
15. Große Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention oder erwarteter Bedarf an einer großen Operation während der Studie. Verfahren wie Platzierung von Gefäßzugängen, Biopsie via Mediastinoskopie oder Biopsie via videoassistierter thorakoskopischer Chirurgie (VATS) sind erlaubt.
16. Systemische Therapie: Vorherige Exposition gegenüber jeglichen Antikrebsmitteln außer den im Protokoll spezifizierten (z.B. Hormontherapie wie Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon [LHRH]-Agonisten) ohne angemessene Auswaschphase vor Einschluss, z.B. Einschluss innerhalb von 3 Halbwertszeiten eines kleinen Moleküls Antikrebsmittels oder innerhalb von 4 Wochen für jegliche Antikörper-basierten Antikrebsmittel.

17. Teilnehmer, die derzeit (oder nicht in der Lage, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abzusetzen) Medikamente oder pflanzliche Ergänzungsmittel erhalten, die als starke Induktoren (mindestens 3 Wochen vorher), moderate Induktoren (mindestens 2 Wochen vorher) oder starke Inhibitoren von CYP3A4 (mindestens 2 Wochen vorher) bekannt sind. Alle Teilnehmer müssen versuchen, die gleichzeitige Verwendung jeglicher Medikamente, pflanzlicher Ergänzungsmittel und/oder den Verzehr von Lebensmitteln mit bekannten Induktor- oder Inhibitor-Effekten auf CYP3A4 zu vermeiden. Jegliche begleitende Medikation, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Osimertinib basierend auf der Fachinformation von Osimertinib und lokalen klinischen Leitlinien beeinträchtigen kann.

    Vorherige/parallele klinische Studienerfahrung

18. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einer Studienintervention oder einem Prüfmedizinprodukt, verabreicht in den 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention, oder gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungsstudie (nicht-interventionell) oder während der Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie.

    Andere Ausschlüsse

19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Wirkstoffe oder Hilfsstoffe von Capivasertib oder Osimertinib oder Medikamente mit ähnlicher chemischer Struktur oder Klasse.
20. Frauen, die derzeit schwanger sind (bestätigt mit positivem Schwangerschaftstest) oder stillen oder eine Schwangerschaft planen.
21. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Prüfpersonal und/oder Personal am Studienort).