Osimertinib plus capivasertib vid NSCLC med PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar efter tidigare 1L-osimertinib (Precision)

Inklusionskriterier

Informerat samtycke

1. Lämnande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtyckesformulär (ICF) före alla obligatoriska och icke-obligatoriska studierelaterade procedurer, provtagningar och analyser

   Ålder

2. Man eller kvinna, ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.

   Typ av deltagare och sjukdomsegenskaper

3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-squamös lokalavancerad eller metastaserad NSCLC som inte är lämpad för kurativ behandling.
4. Dokumenterade EGFR-känsliga mutationer (exon19-deletion, L858R-mutation) före första linjens EGFR-TKI-terapi.

5. Dokumenterad radiologisk progression vid första linjens behandling med Osimertinib-monoterapi eller Osimertinib plus kemoterapi:

   • Deltagare behandlade med Osimertinib i adjuvans kan inkluderas om progression inträffade < 6 månader efter sista dosen.
   • Deltagare måste vara immunoterapi-naiva (dvs. programmed cell death protein 1 [PD-1]-hämmare, programmed cell death protein 1 ligand 1 [PD-L1]-hämmare, Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4-hämmare) i metastaserad sjukdom.
   • Tidigare immunoterapi i neoadjuvant eller adjuvant behandling är acceptabelt förutsatt att behandlingen slutfördes mer än 6 månader innan metastaserad/återkommande sjukdom diagnosticerades.

6. Obligatorisk tillhandahållande av det erforderliga antalet FFPE-tumörvävnadsprover för PIK3CA-mutationer och/eller AKT1-mutationer och/eller PTEN-förlustfunktionsmutationer (LOF) som uppfyller följande krav:

   • Hämtade efter progression på tidigare Osimertinib-monoterapi eller Osimertinib plus kemoterapi som första linjens behandling.
   • Provet ska uppfylla kraven som definieras i Central Laboratory Manual och Diagnostic Testing Manual.
   • Ha PIK3CA- och/eller AKT1- och/eller PTEN-alterationer som bestämts av NGS-testning genom en sponsorutsedd centrallaboratorium på tumörprover som samlats in efter progression på tidigare Osimertinib-behandling.
7. Minst en lesion, inte tidigare bestrålad, inte biopsierad under screeningperioden, som kan mätas exakt vid baseline som ≥ 10 mm i längsta diameter (förutom lymfkörtlar som måste ha kortaxel ≥ 15 mm) med CT eller MRI, som är lämplig för exakta upprepade mätningar. Om endast en mätbar lesion finns, är det acceptabelt att använda den om baselinetumörbedömningsskanningar görs minst 14 dagar efter att screeningtumörprovet har tagits.

8. Tillräckligt benmärgsreserv och organfunktion enligt följande:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5x10⁹/L.
   • Trombocyttal ≥100x10⁹/L.
   • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L.
   • Totalt bilirubin ≤1,5 gånger övre referensgräns (ULN) eller ≤3 gånger ULN vid dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser.
   • Alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (AST) ≤2,5 ULN (eller ≤5 ULN vid levermetastaser).
   • Serumkreatinin ≤1,5 ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min (mätt eller beräknat med Cockcroft och Gaults ekvation); bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1.

10. Patienter med hepatit B-virus (HBV) är endast berättigade till inklusion om de uppfyller alla följande kriterier:

    • Visat frånvaro av hepatit C-virus (HCV) saminfektion eller historia av HCV-saminfektion
    • Visat frånvaro av humant immunbristvirus (HIV)-infektion
    • Deltagare med aktiv HBV-infektion är berättigade om de:
    • Tar antiviral behandling i minst 6 veckor före studiebehandling, HBV-DNA är undertryckt till <100 IU/mL och transaminasnivåer är under ULN.
    • Deltagare med en löst eller kronisk HBV-infektion är berättigade om de:
    • Negativa för HBsAg och positiva för hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc IgG eller total anti-HBc Ab]. Dessutom bör patienter hänvisas till en lokal hepatolog och behandlas enligt lokala riktlinjer.

    eller

    • Positiva för HBsAg, men i > 6 månader haft transaminasnivåer under ULN och HBV-DNA-nivåer under <100 IU/mL eller under detektionsgränsen för lokalt tillgängligt testkit (dvs. är i ett inaktivt bärartillstånd). Dessutom måste patienter ta antiviral profylax i 2-4 veckor före studiebehandling.

    Patienter med HIV är endast berättigade till inklusion om de uppfyller alla följande kriterier:

    • Visat frånvaro av HBV/HCV-saminfektion
    • Odetekterbar viral RNA-laddning i 6 månader
    • CD4+-antal >350 celler/µL
    • Ingen historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion inom de senaste 12 månaderna

    Stabila i minst 4 veckor på samma anti-HIV-läkemedel.

11. Förmåga att svälja och behålla oral medicin.
12. Vilja och förmåga att följa studie- och uppföljningsprocedurer. Reproduktion

13. Kvinnor måste använda hög effektiva preventivmedel och måste ha ett negativt graviditetstest före start av dosering om de är i fertil ålder, eller måste ha bevis på icke-fertil ålder genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

    • Postmenopausalt definierat som ålder 50 år eller mer och amenorré i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonella behandlingar.
    • Kvinnor under 50 år skulle betraktas som postmenopausala om de haft amenorré i 12 månader eller mer efter upphörande av exogena hormonella behandlingar och med LH- och FSH-nivåer i postmenopausalt område för institutionen.
    • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubarligering.

    Ytterligare information i Appendix C (Definition av kvinnor i fertil ålder och acceptabla preventivmetoder).

14. Manliga deltagare måste vara villiga att använda barriärprevention. Exklusionskriterier

Medicinska tillstånd

1. Patienter med samtidiga aktionsbara drivmutationer med lokalt godkända målterapier (t.ex. MET-amplifiering) kommer att exkluderas.
2. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningpneumonit som krävde steroidbehandling, eller några tecken på kliniskt aktiv ILD.

3. Kliniskt signifikanta abnormiteter i glukosmetabolismen definierade av något av följande:

   • Fastande glukos ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL) eller 2 timmar efter glukoslösningsintag, blodglukos ≥11,1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol) vid screening. Notera: för alla patienter med tecken på nedsatt glukoskontroll eller insulinresistens, hänvisa till Capivasertib Toxicity Management Guidelines.

4. Några tecken på svår eller okontrollerad systemisk sjukdom, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiv blödningsdiatest, vilka enligt utredarens åsikt gör det oönskvärt för patienten att delta i försöket eller som skulle äventyra följsamheten till protokollet, eller aktiv infektion (t.ex. patienter som får behandling för infektion) inklusive hepatit C och humant immunbristvirus (HIV), eller aktiv okontrollerad hepatit B-virus (HBV)-infektion, eller aktiv tuberkulosinfektion (klinisk utvärdering som kan inkludera klinisk historia, fysisk undersökning och radiologiska fynd, eller tuberkulos-testning enligt lokal praxis).

   • Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

5. Ryggmärgskompression, leptomeningeal metastas, eller hjärnmetastaser om de inte är asymptomatiska, stabila och inte kräver steroider i minst 4 veckor före start av studieintervention.

6. Något av följande hjärtkriterier:

   • Genomsnittlig vilokorrigerad QTc >470 ms, erhållen från triplikat elektrokardiogram (EKG), med screeningklinikens EKG-maskins härledda QTc-värde.
   • Historia av QT-förlängning associerad med andra läkemedel som krävde avbrytande av det läkemedlet.
   • Några kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av viloelektrokardiogram t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock och andra gradens hjärtblock.
   • Medicinsk historia signifikant för arytmi (t.ex. multifokal prematur ventrikulär kontraktion, bigemini, trigemini, ventrikulär takykardi), som är symptomatisk eller kräver behandling (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3), symptomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer trots behandling, eller asymptomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Deltagare med förmaksflimmer kontrollerat av medicin eller arytmier kontrollerade av pacemakers kan tillåtas delta i studien baserat på utredarens bedömning med rekommenderad kardiologkonsultation.

   • Patient med några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risken för arytmiska händelser såsom elektrolytabnormiteter inklusive:

     • Hypokalemi|* ≥ CTCAE Grad 2.
     • Hjärtsvikt, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria av långt QT-syndrom, eller oförklarlig plötslig död under 40 års ålder hos förstagradssläktingar eller någon samtidig medicinering känd för att förlänga QT-intervallet och orsaka Torsade de Pointes.
     • Korrektion av elektrolytabnormiteter bör dokumenteras före första dosen.
   • Upplevt någon av följande procedurer eller tillstånd under de föregående 6 månaderna: kranskärlsbypassoperation, angioplasti, vaskulär stent, hjärtinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) Grad 2.
7. Historia av en annan primär malignitet utom för malignitet behandlad med kurativt syfte utan känd aktiv sjukdom ≥2 år före första dosen av undersökningsprodukt (IP) och med låg risk för återfall. Undantag inkluderar adekvat resekerad icke-melanom hudcancer och kurativt behandlad in situ-sjukdom.
8. Några olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE grad 1 vid start av studiebehandling utom för alopeci och grad 2 tidigare platina-terapi-relaterad neuropati. Deltagare med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av studieintervention enligt utredarens åsikt kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning).
9. Refraktär illamående och kräkningar, kroniska mag-tarm-sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare signifikant tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av IP.

10. Någon annan sjukdom, fysiskt undersökningsfynd eller kliniskt laboratoriefynd som, enligt utredarens åsikt, ger rimligt misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett undersökningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, utsätter patienten för hög risk från behandlingskomplikationer eller stör erhållandet av informerat samtycke.

    Tidigare/samtidig behandling

11. Tidigare eller nuvarande behandling med en tredje generationens EGFR-TKI annat än Osimertinib.
12. Tidigare eller nuvarande behandling med några PI3K/AKT-väghämmare, inklusive men inte begränsat till: Capivasertib eller andra AKT-hämmare, PI3K-hämmare, eller medel som riktar sig mot nyckelnoder i denna väg (t.ex. PTEN-modulerande behandlingar).
13. Samtidig användning av örter eller naturprodukter avsedda som behandling eller profylax för någon typ av cancer.
14. Stor fältstrålning (inklusive terapeutiska radioisotoper som strontium 89) administrerad ≤ 28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 14 dagar före start av studieintervention eller har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
15. Stor kirurgi eller signifikant traumatisk skada inom 4 veckor av första dosen av studieintervention eller förväntat behov av stor kirurgi under studien. Procedurer såsom placering av vaskulär åtkomst, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassisterad torakoskopisk kirurgi (VATS) är tillåtna.
16. Systemisk behandling: Tidigare exponering för några antikancerläkemedel annat än de specificerade i protokollet (t.ex. hormonell behandling såsom luteiniserande hormon frisättande hormon [LHRH] agonister) utan lämplig uttvättningsperiod före inkludering, till exempel inkludering inom 3 halveringstider för ett småmolekylärt antikancerläkemedel, eller inom 4 veckor för några antikroppsbaserade antikancerläkemedel.

17. Deltagare som för närvarande tar (eller inte kan sluta använda före att ta första dosen av studiebehandling) läkemedel eller örttillskott kända för att vara starka induktörer (minst 3 veckor före), måttliga induktörer (minst 2 veckor före) eller starka hämmare av CYP3A4 (minst 2 veckor före). Alla deltagare måste försöka undvika samtidig användning av några läkemedel, örttillskott och/eller intag av livsmedel med kända induktör- eller hämmareffekter på CYP3A4. Någon samtidig medicinering som kan störa Osimertinibs säkerhet och effektivitet baserat på förskrivningsinformationen för Osimertinib och lokala kliniska riktlinjer.

    Tidigare/samtidig klinisk studieerfarenhet

18. Deltagande i en annan klinisk studie med en studieintervention eller undersökningsläkemedelsapparat administrerad inom 4 veckor före första dosen av studieintervention eller samtidig inkludering i en annan klinisk studie, om det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden av en interventionsstudie.

    Andra exklusioner

19. Historia av överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av Capivasertib eller Osimertinib eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass.
20. Kvinnor som för närvarande är gravida (bekräftat med positivt graviditetstest) eller ammar eller planerar att bli gravida.
21. Involvering i planering och/eller genomförande av studien (gäller både utredarpersonal och/eller personal på studieplatsen).